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バイオ医薬品の開発と品質・安全性確保
[コードNo.08LIC024]

■体裁/ B5判上製本 758頁
■発行/ 2007年 10月 25日 (株)エル・アイ・シー
■定価/ 64,584円(税込価格)

特 色
(株)エル・アイ・シーでは、2001年 3月に「バイオ医薬品の品質・安全性評価」を発刊致しましたが、その後バイオ医薬品の開発も進み、現在かなりのものが臨床応用されています。
本書では、前書に収載された各節を改めて見直し、加筆するとともに、新しいバイオ医薬品の節を加え、その開発・利用状況ならびに品質・安全性確保に関して詳細に解説を加えました。バイオ医薬品の開発・製造に携わる方にとって有益な書籍と確信致します。

監 修(敬称略)
早川堯夫(独)医薬品医療機器総合機構顧問

執筆者(執筆順・敬称略)
早川堯夫(独)医薬品医療機器総合機構顧問
大島武博アスビオファーマ(株)品質保証部主席
籔田雅之アスビオファーマ(株)バイオ創薬センターバイオCMC研究部部長
小林薫三菱ウェルファーマ(株)蛋白医薬研究所培養工学Grマネージャー
桐原清日本ケミカルリサーチ(株)研究本部・先端医療研究センター主席研究員
川崎敦子日本ケミカルリサーチ(株)研究本部・先端医療研究センター
加藤和夫日本ケミカルリサーチ(株)執行役員研究本部長兼先端医療研究センター長
金森利至持田製薬(株)医薬マーケティング本部マーケティング部専任部長
重松弘樹旭化成ファーマ(株)バイオ生産技術部研究課課長
中島敏博(財)化学及血清療法研究所第1研究部次長
樋口浩文(財)化学及血清療法研究所第1研究部上級研究員
米村宏(財)化学及血清療法研究所試作研究部上級研究員
福永悟史(独)医薬品医療機器総合機構生物系審査部審査専門員
久米田幸介(財)化学及血清療法研究所品質管理部品質管理課長
嶽本澄代(財)化学及血清療法研究所品質管理部品質検査第二課
横手公幸(財)化学及血清療法研究所第一製造部開発室長
斉藤洋之キリンビール(株)生産技術研究所
久保寺美典中外製薬(株)CMC薬事部
有吉伸之(財)化学及血清療法研究所品質管理部菊池品質管理室
古賀淳一アムジェン(株)開発推進本部取締役本部長
小原有弘(独)医薬基盤研究所生物資源研究部細胞資源研究室研究員
水澤博(独)医薬基盤研究所生物資源研究部部長
吉成河法吏BioReliance
Martin WisherBioReliance
清原孝雄(独)医薬品医療機器総合機構品質管理部GMPエキスパート
佐々木次雄国立感染症研究所細菌第2部第2室室長
山内一也東京大学名誉教授
広瀬正明三菱ウェルファーマ(株)蛋白医薬研究所精製分析Gr主任研究員
真崎厚司三菱ウェルファーマ(株)蛋白医薬研究所精製分析Gr主任研究員
大谷渡三菱ウェルファーマ(株)蛋白医薬研究所精製分析Grマネージャー
川崎ナナ国立医薬品食品衛生研究所生物薬品部第一室室長
猶塚正明持田製薬(株)製剤研究所所長
新見伸吾国立医薬品食品衛生研究所生物薬品部第三室室長
山崎達美中外製薬(株)取締役専務執行役員
堤康央(独)医薬基盤研究所創薬プロテオミクスプロジェクトプロジェクトリーダー
石井明子国立医薬品食品衛生研究所生物薬品部第二室室長
永田龍二前 国立医薬品食品衛生研究所遺伝子細胞医薬部主任研究官
小林潔アムジェン(株)開発推進本部シニアマネージャー
小林孝好アムジェン(株)開発推進本部顧問
(現 (株)イナリサーチ試験研究センター副センター長)
河合睦文日本イーライリリー(株)医薬開発研究所研究顧問
安藤剛(独)医薬品医療機器総合機構生物系審査部審査専門員
大島秀男(独)国立病院機構熊本医療センター形成外科医長
熊谷憲夫聖マリアンナ医科大学形成外科学教授
村澤聡(財)先端医療振興財団先端医療センター血管再生研究Gr主任研究員
浅原孝之(財)先端医療振興財団先端医療センター血管再生研究Grリーダー
川北哲也東京歯科大学市川総合病院眼科講師
坪田一男慶應義塾大学医学部眼科学教室教授
安達伸生広島大学大学院医歯薬学総合研究科整形外科学助教
越智光男広島大学大学院医歯薬学総合研究科整形外科学教授
笹川忠東京女子医科大学先端生命医科学研究所助手
清水達也東京女子医科大学先端生命医科学研究所助教授
岡野光夫東京女子医科大学先端生命医科学研究所所長・教授
中畑龍俊京都大学大学院医学研究科教授
梅澤明弘国立成育医療センター研究所生殖医療研究部部長
前田大輔(独)医薬品医療機器総合機構生物系審査部審査専門員
水口裕之(独)医薬基盤研究所遺伝子導入制御プロジェクトプロジェクトリーダー
島田隆日本医科大学生化学・分子生物学講座教授
小澤敬也自治医科大学医学部内科学講座血液学部門
分子病態治療研究センター遺伝子治療研究部教授
三好浩之(独)理化学研究所BRC細胞運命情報技術開発サブチームリーダー
浦田泰生オンコリスバイオファーマ(株)代表取締役社長
中島俊洋ジェノミディア(株)取締役・最高技術責任者
長澤鉄二ジェノミディア(株)製造部マネージャー
和田博ジェノミディア(株)前臨床研究部マネージャー
小澤健夫POCクリ二カルリサーチ(株)代表取締役社長
國田智筑波大学生命科学動物資源センター講師
上田正次(株)フェニックスバイオ宇都宮事業所長常務取締役
鈴木琢雄国立医薬品食品衛生研究所生物薬品部第二室研究員
川西徹国立医薬品食品衛生研究所薬品部長
山口照英国立医薬品食品衛生研究所生物薬品部長
松村外志張(株)ローマン工業細胞工学センター所長

内容目次
第1部 細胞由来タンパク質性医薬品

第1章細胞基材の品質・安全性確保と製造方法

概 論細胞基材の品質・安全性確保 (早川堯夫)
1はじめに
2組換え医薬品及び細胞培養医薬品の品質、安全性等確保に必要な一般的留意事項
3製造方法において、その詳細を明確にし、その恒常性を維持すべき主な項目
4医薬品製造素材としての細胞基材
4.1細胞基材の品質、安全性試験や評価のあり方に関連するガイドライン
4.2細胞基材の起源、履歴に関する情報とその妥当性
4.3細胞基材の調製過程における親細胞株の選択
4.4細胞基材調製過程における特別な細胞加工(処理)操作
4.5医薬品製造の各段階を構成する細胞基材
4.6マスター・セル・バンクの出発素材としての細胞基材:クローン(種)細胞株の樹立
4.7組換え医薬品製造用のクローン株樹立のための遺伝子操作の妥当性
5セル・バンク・システム
5.1セル・バンクの調製に際しての留意事項
5.2セル・バンクの特性解析及び品質評価に際しての一般的留意事項
5.3セル・バンクの特性解析試験
5.4プラスミド・バンク及びマスター・セル・バンクにおける遺伝子発現構成体の解析
5.5セル・バンクの純度試験
6目的タンパク質を恒常的に生産できる能力に関する細胞基材の安定性評価
6.1細胞基材の保存中の安定性評価
7核型分析及び造腫瘍性試験
8細胞培養法の妥当性の立証及び一定性の確保
9精製法の一定性の確保
10補遺:初代培養細胞の細胞基材
10.1初代培養細胞基材の起源としての組織及びその他の生体由来材料
10.2初代培養細胞基材の調製
10.3初代培養細胞基材について実施する試験
第1節組換え体における品質・安全性確保
第1項大腸菌 (藪田雅之/大島武博)
1発現系の特徴
2発現ベクターの構築
2.1目的遺伝子の作製
2.2発現方式
(1)融合タンパク法
(2)分泌発現法
(3)プロモーター、SD配列、ターミネーター
3生産菌の選択、作製
3.1宿主
3.2生産菌の品質の確認
4セルバンクの作製、保存および大量培養
4.1セルバンクの作製、保存
4.2大量培養
5精製工程
5.1精製工程の構築
5.2不純物、添加物の除去状況の確認
6品質管理
6.1原材料の管理
6.2工程管理
6.3最終産物の品質評価
第2項酵 母 (小林薫)
1発現系の選択
1.1rHSA開発の歴史
1.2P. pastorisを用いたrHSA発現系
2組換えタンパク質の生産(培養)
3組換えタンパク質の生産(精製)
4組換えタンパク質の品質評価
第3項動物細胞 (桐原清/川崎敦子/加藤和夫)
1細胞基材の選択
2細胞基材の構築
3セルバンクの特性解析と試験方法
4細胞培養
5精 製
6組換えタンパク質の構造および特性
第2節正常二倍体細胞における品質・安全性確保(金森利至/重松弘樹)
はじめに
1バイオ医薬品の品質に関わる指針
2品質・安全性評価と製造方法
2.1細胞の由来
2.2細胞バンク
(1)細胞バンクの構築
(2)細胞バンクの管理
2.3細胞特性試験
(1)増殖特性試験
(2)形態学的観察
(3)核型分析
(4)造腫瘍性試験
(5)アイソザイム分析
(6)目的物質産生能試験
(7)無菌試験
(8)ウイルス否定試験
(9)培養期間中の安定性試験
2.4培 養
2.5精 製
おわりに
第3節モノクローナル抗体産生細胞の作製方法(中島敏博/樋口浩文/米村宏)
1概 要
2基本的な発現システム
2.1機能性可変領域分離・創製
2.2定常領域の選択
2.3基本的な抗体遺伝子発現ユニットの構築
2.4発現細胞に用いる宿主細胞
3遺伝子導入方法
3.1リン酸カルシウム法
(1)HBSを用いる方法
(2)BBSを用いる方法
3.2リポソーム(リポフェクチン)法
3.3電気穿孔(エレクトロポレーション)法
4高発現クローンの育種、選択
4.1遺伝子増幅
4.2限界希釈法によるクローニング
4.3フローサイトメトリーによる高発現細胞の濃縮
5無血清浮遊培養への順応化およびバンキング
5.1無血清培地への浮遊化・順応化方法
5.2細胞のバンキング
5.3発現細胞の安定性評価
6高生産性を目指して
第2章感染性物質

概 論感染性物質 (早川堯夫/福永悟史)
1ヒトまたは動物細胞株を用いて製造されるバイオ医薬品のウイルス安全性評価
1.1ウイルス汚染の可能性
1.2細胞株適格性試験:各細胞レベルで1度は実施すべきウイルス試験の要領
1.3ウイルスが検出された細胞株の使用について
1.4未加工/未精製バルクにおけるウイルス試験
1.5ウイルスクリアランスに関する工程の評価および精製バルクでのウイルス試験実施要領
1.6ウイルスクリアランス試験の目的
1.7ウイルスクリアランス工程評価および工程特性解析:2つのアプローチ
1.8ウイルスクリアランスの工程評価および工程特性解析のためのウイルスの選択
1.9ウイルスクリアランスの工程評価試験および工程特性解析試験のデザインと実施要領
1.10ウイルスクリアランス試験の解釈
1.11ウイルスクリアランス試験の限界
1.12統 計
1.13ウイルスクリアランスの再評価が必要な場合
1.14他の生物薬品へのICHウイルスガイドラインの適用
2細菌、真菌
3マイコプラズマ
3.1各公定書等でのマイコプラズマ否定試験
3.2日本薬局方におけるマイコプラズマ否定試験
3.3培養法(寒天および液体培地法)
3.4指標細胞を用いたDNA染色法(指標細胞培養法)
3.5PCR法
3.6バイオ医薬品についてのマイコプラズマ否定試験法の国際調和
3.7関連生物学的製剤等におけるマイコプラズマ否定試験
4プリオン
4.1バイオ医薬品の安全性確保面からみたプリオン対策
4.2プリオン伝搬や汚染の原因となる可能性が考えられる要素とその排除策
5感染性物質評価資料作成に関するICHコモンテクニカル文書の勧告
第1節レトロウイルスおよび内在性ウイルス試験(久米田幸介/嶽本澄代/横手公幸/斉藤洋之/久保寺美典)
1はじめに
2In Vivo で生産される医薬品
2.1ドナー動物コロニーの試験
2.2未加工/未精製バルクの試験
3初代培養細胞基材で生産される医薬品
3.1ドナー動物コロニーの試験
3.2初代培養細胞基材の試験
3.3国内の規定
4継代培養細胞基材で生産される医薬品
4.1試験事例
(1)セル・バンクの試験
1)マスター・セル・バンク(MCB)の試験
2)ワーキング・セル・バンク(WCB)の試験
3)医薬品製造のためにin vitro細胞齢の上限にまで培養された細胞(CAL)の試験
(2)未加工/未精製バルクの試験
(3)精製バルクの試験
(4)試験方法
1)S+L−フォーカスアッセイ
2)XCプラークアッセイ
3)ヒトRD(Rhabdomyosarcoma)細胞との共培養試験
4)電子顕微鏡観察
5)逆転写活性酵素活性試験
5まとめ
第2節非内在性ウイルスおよび外来性ウイルス試験(嶽本澄代/有吉伸之/久米田幸介/横手公幸)
1はじめに
2各極のガイドライン比較
2.1日本のガイドライン
2.2欧米のガイドライン
(1)米 国
(2)欧州のガイドライン
(3)各極ガイドラインの試験法比較
2.3ICHガイドライン
(1)In Vitro 試験
(2)In Vivo 試験
(3)細胞種特異ウイルス試験
3In Vitro 試験
3.1細胞接種試験
(1)概 要
(2)試験方法
(3)結果・判定
3.2Co-cultivation試験
(1)概 要
(2)試験方法
(3)結果・判定
3.3その他の試験
透過型電子顕微鏡(TEM)試験
4In Vivo 試験
4.1試験飼育施設
(1)機能区域
(2)建築指針
4.2飼育管理
(1)物理的環境
(2)飼 育
(3)疾病の予防
4.3試験内容
(1)検体準備
(2)使用動物および発育鶏卵
(3)マウスを用いた試験法
@ ウイルス感受性
A 接種方法
(4)モルモットを用いた試験法
@ ウイルス感受性
A 接種方法
(5)発育鶏卵を用いた試験法
@ ウイルス感受性
A 接種方法
  羊膜腔接種
  尿膜接種
  血球凝集(HA)測定
  卵黄嚢接種
(6)結果・判定
@ 陽性対照
A 接種時の事故
B 結果の解釈
C 試験の成立
5まとめ
第3節ウイルスクリアランス工程評価試験(古賀淳一)
1はじめに
2実 際
2.1工程評価試験の対象
2.2モデルウイルスについて
(1)迷入する、あるいは迷入する可能性のあるウイルスのクリアランスに関する各工程の有効性の評価
(2)工程自体が持つウイルスクリアランスに関する能力の一般的な評価
2.3不活化工程とその評価
(1)ソルベント・デタージェント(SD法)
(2)熱処理法
(3)pH処理法
2.4除去工程とその評価
(1)限外ろ過膜による方法
(2)クロマトグラフや沈殿等、分画による方法
2.5試験実施にあたっての留意点と限界
2.6実施すべきタイミング
2.7国内におけるウイルスクリアランス工程評価試験の現状
2.8試験の解釈
3ウイルスクリアランス工程評価試験と生物薬品のウイルス安全性
第4節血清中のウイルス試験(小原有弘/水澤博)
1ウシ血清に由来するウイルス
2細胞バンクに寄託された細胞からのBVDVの検出
3ウシ由来血清からのBVDVの検出
4BVDV混入によって生じる問題点
5BVDVの検出
5.1RT-PCR法
5.2RNAの抽出
5.3逆転写酵素反応
5.4PCR反応
5.5PCR反応産物の検出
6まとめ
第5節バイオ医薬品製造における原材料とプロセス中間体中のTSE汚染の検出および測定方法(吉成河法吏/Martin Wisher)
1はじめに
2規制的側面
3TSEクリアランス試験の原理
3.1TSEクリアランス試験におけるスパイク材料
3.2バイオアッセイ法
3.3ウェスタンブロット法
4生物学的検体中のTSEの検出
4.1より迅速なバイオアッセイ法
4.2感染性プリオン単位の性質
5結 論
第6節マイコプラズマ (清原孝雄)
1マイコプラズマの特性
2マイコプラズマの混入の原因と影響
3マイコプラズマの検出法
4マイコプラズマ検出法の具体例
4.1培養法
(1)培地および培地の性能確認
(2)培養および観察
4.2指標細胞を用いたDNA染色法
4.3ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)法
操作法
(1)テンプレートの調製
(2)1段目PCR
(3)2段目PCR
(4)アガロースゲル電気泳動
Vero細胞中でマイコプラズマを増殖させる方法
第7節細菌、真菌の検出法(佐々木次雄)
はじめに
1無菌試験とは
2無菌試験の実際
2.1試験実施環境
2.2試験実施者
2.3無菌試験培地、培養温度、培養期間、培地性能菌株
(1)無菌試験培地
(2)培養温度
(3)培養期間
(4)培地性能菌株
2.4検体採集数量、検体接種量、観察
2.5無菌試験のバリデーション
第8節人獣共通感染症(山内一也)
1総 論
1.1人獣共通感染症の概念
1.2人獣共通感染症の種類
1.3エマージング感染症としての人獣共通感染症
1.4エマージング感染症の出現の背景
(1)野生動物の輸入
(2)劣悪な医療環境
(3)環境の変化
(4)グローバリゼーション
(5)家畜でのウイルスの増幅
(6)野生動物からペットを介した感染
1.5感染症法における人獣共通感染症対策
2動物工場における微生物学的品質管理
2.1生ウイルスワクチンの微生物学的品質管理の原則
2.2ヒツジおよびヤギの微生物学的品質管理
2.3ウシの微生物学的品質管理
3異種移植における微生物学的品質管理
第9節生物由来製品の指定 (早川堯夫)
はじめに
1生物由来製品の指定の考え方
1.1生物由来製品および特定生物由来製品の定義
1.2指定分類の基本的考え方とリスク評価
(1)最終製品の感染症リスクに関する理論的アプローチ
(2)指定分類の具体例
1)生物由来製品
2)特定生物由来製品
3)原材料が生物由来でも指定の対象とならないもの
(3)反芻動物由来の原料
(4)指定の区分につき境界の判断を行うべき場合
2生物由来製品の製造管理者
3生物由来製品を取り扱う製造所の許可権者等
4生物由来製品の表示・添付文書
4.1表 示
4.2添付文書
5生物由来製品に関する記録の保管管理
5.1生物由来製品の承認取得者等が行う記録および保存
5.2特定生物由来製品を取り扱う医療関係者が行う記録および保存
5.3販売業者が行う情報提供
5.4医療関係者が行う情報提供
5.5その他
(1)承認取得者等
(2)販売業者等
(3)医療機関、薬局
6生物由来原料基準
6.1通 則
(1)目 的
(2)適用範囲
(3)用語の定義
(4)例外規定
6.2血液製剤総則
6.3人細胞組織製品原料基準
6.4人尿由来原料基準
6.5人由来原料基準
6.6反芻動物由来原料基準
6.7動物細胞組織製品原料基準
6.8動物由来原料基準
7感染症定期報告
第3章製品の特性解析・品質規格および安定性

概 論細胞基材由来タンパク質性医薬品の分子特性解析・品質規格、安定性(早川堯夫)
1目的物質の構造解析、分子特性および品質特性解析の必要性
2細胞基材由来タンパク質性医薬品における成分の不均一性問題とその対応
3細胞基材由来タンパク質性医薬品における分子構造的な識別と生物活性との多様な関係
4細胞基材由来タンパク質性医薬品における目的物質および有効成分
5目的物質等の組成分析、構造および特性解析
6目的物質等のタンパク質部分の構造や組成の解析目標と解析方法
7糖タンパク質における糖鎖の構造と機能
8糖タンパク質の糖鎖の構造や組成の解析目標と解析方法
9目的物質の理化学的手法、免疫化学的手法および生物学的手法による分子特性・品質特性解析
10有害因子や不純物混入の可能性に関する検討
11製造工程の妥当性評価・検証とプロセスコントロール
12規格および試験方法(ロットごとの品質試験)
13品質管理における生物学的試験法から理化学試験法への切り替え
14標準品、標準物質
15組換え医薬品や細胞培養医薬品の安定性試験
16品質確保にあたっての留意点と方策のまとめ
第1節タンパク質の構造決定(広瀬正明/真崎厚司/大谷渡)
1タンパク質の構造について
2一次構造を解析する方法
2.1一次構造決定の概要
2.2分子量の決定
2.3マススペクトロメトリー
2.4ペプチド分析
(1)ペプチドの断片化
(2)ペプチドの分離
(3)遊離Cys残基およびSS結合の同定
(4)ペプチドの同定
(5)翻訳後修飾の解析
2.5アミノ酸レベルの構造決定
(1)N末およびC末端アミノ酸分析
(2)アミノ酸組成分析
(3)ペプチドマッピング
(4)SS結合の決定
3立体構造を解析する方法
3.1立体構造決定の概要
3.2タンパク質表面構造の特徴の分析
(1)イオン交換クロマトグラフィー
(2)疎水性クロマトグラフィー
3.3タンパク質内部環境の分析
3.4高次構造(会合構造)の決定
3.5微細な立体構造の決定
4構造決定に関わる規格および試験方法について
第2節糖鎖構造解析(川崎ナナ/早川堯夫)
1糖鎖結合部位と糖鎖構造
1.1糖鎖結合部位
1.2N結合型糖鎖の構造
1.3O結合型糖鎖
2糖タンパク質性医薬品の構造特性解析
2.1単糖組成分析
2.2遊離糖鎖の分析
(1)糖鎖の切り出し
【実験例 1】hCGからのN結合型糖鎖の切り出し
(2)HPLC
@ HPAEC-PAD
A 2-アミノベンザミド(2-AB)標識と蛍光検出HPLC
B 2-アミノピリジン(2-AP)標識と蛍光検出HPLC
(3)キャピラリー電気泳動法
(4)蛍光体支援糖質電気泳動法(FACE)
(5)エキソグリコシダーゼ消化
(6)MS
【実験例 2】hCGのN結合型糖鎖のLC/MS2
(7)NMR
2.3糖ペプチドの分析
(1)消化酵素
(2)糖ペプチドの分取
(3)糖ペプチドのMS
(4)LC/MSを用いたペプチドマッピング
【実験例 3】LC/MS を用いたhCGのペプチドマッピング
(5)エキソグリコシダーゼ消化
【実験例 4】
2.4糖タンパク質の分析
(1)ゲル電気泳動法
(2)キャピラリー電気泳動法
(3)質量分析法
3糖鎖の規格および試験法
第3節物理的化学的性質(猶塚正明)
はじめに
1分光学的性質
【実験例 1】組換えヒト塩基性線維芽細胞成長因子(bFGF)の分光学的性質
2電気泳動
2.1ポリアクリルアミドゲル電気泳動(PAGE)
2.2SDSポリアクリルアミドゲル電気泳動(SDS-PAGE)
2.3等電点電気泳動(IEF、アイソフォームパターン)
2.4検出方法
2.5キャピラリー電気泳動(CE)
(1)キャピラリーゾーン電気泳動(CZE)
(2)キャピラリーゲル電気泳動(CGE)
(3)キャピラリー等電点電気泳動(CIEF)
【実験例 2】アンチトロンビンのキャピラリー電気泳動による分離
【実験例 3】エリスロポエチンのキャピラリー電気泳動による分離
【実験例 4】マイクロチップ型キャピラリー電気泳動装置による組換えモノクローナル抗体の分離
(4)ミセル界面動電クロマトグラフィー(MECC)
【実験例 5】インターフェロン-γのキャピラリー電気泳動による分離
3高速液体クロマトグラフィー(HPLC)
3.1ゲルろ過クロマトグラフィー
3.2イオン交換クロマトグラフィー
3.3逆相クロマトグラフィーおよび疎水クロマトグラフィー
3.4その他
3.5検出器
【実験例 6】静的光散乱法によるヒトIgGの凝集物の検出
【実験例 7】陽イオン交換HPLCによる組換えモノクローナル抗体アイソフォームの分析
【実験例 8】逆相HPLCによる組換えヒト腫瘍壊死因子β(rhTNF-β)の分析
【実験例 9】逆相HPLCによる組換えヒトインターロイキン6(rhIL-6)の分析
4分子量および分子サイズ
【実験例 10】MALDI-TOFMSによるヒト尿トリプシンインヒビター(UTI)の分子量測定
【実験例 11】MALDI-TOFMSによるエリスロポエチンのダイマー形成メカニズムの解析
【実験例 12】組み換えモノクローナル抗体のESI-TOFMSによる分子量測定
5高次構造
5.1円二色性(CD)スペクトル
5.2X線結晶構造解析
5.3核磁気共鳴(NMR)スペクトル
【実験例 13】ヒト組換えインターフェロン-γ(rhIFN-γ)の熱変性の研究
第4節抗体医薬品の特性・品質等の評価(新見伸吾)
1抗体医薬品の構造に基づいた分類
2キメラ抗体およびヒト化抗体における問題点
3構造および物理化学的特性
3.1末端アミノ酸および末端アミノ酸配列
(1)アミノ酸分析
(2)N末端アミノ酸配列
(3)C末端アミノ酸配列
1)H鎖C末端アミノ酸配列
2)L鎖C末端アミノ酸配列
(4)C末端アミノ酸
(5)ジスルフィド結合の数と位置およびスルフヒドリル基の測定
1)ジスルフィド結合の数と位置
2)スルフヒドリル基の測定
(6)全一次構造解析
(7)糖鎖解析
1)糖鎖結合位置および結合率
2)糖鎖構造解析
3)単糖組成分析
(8)分子量
(9)等電点
(10)分光学的性質
(11)SDS-PAGE
(12)高次構造
(13)サブクラスの同定
(14)サイズ排除クロマトグラフ
(15)イオン交換クロマトグラフおよび疎水性相互作用クロマトグラフ
4生物学的性質
4.1結合アッセイ
(1)ELISAを用いた直接法
(2)ELISAを用いた競合法
(3)抗原発現細胞を用いた競合法
(4)抗原に対する結合親和性測定法
(5)膜タンパク質抗原に対する特異性の解析方法
(6)免疫沈降法
4.2バイオアッセイ
5不均一性
5.1Fc領域におけるグリコシル化
5.2H鎖Lysのプロセッシング
5.3メチオニンの酸化
5.4ヒンジ領域の断片化
5.5グルコシル化
5.6アスパラギンの脱アミド化
5.7不対システイン残基
6毒素あるいはアイソトープとconjugateした抗体医薬品
6.1毒素あるいはアイソトープの全体量
6.2非結合毒素あるいはアイソトープ
6.3細胞毒性
6.4抗原結合能
6.5毒素あるいはアイソトープの結合部位
第5節抗体医薬品の現状と課題(山崎達美)
1はじめに
2抗体の医薬品化のながれ
3抗体医薬品の品質と安全性評価の基本的考え方
4バイオ医薬品の評価に関するガイドライン
5抗体医薬品の品質コントロール
6抗体医薬品の安全性評価について
7その他の考慮すべき事項
8おわりに
第6節機能性人工タンパク質(堤康央/石井明子/早川堯夫)
1はじめに
2上市されている機能性人工タンパク質
2.1アミノ酸改変型
(1)改変型インスリン
・Insulin Aspart(ノボラピッド)
・Insulin Glulisine(Apidra)
・Insulin Glargin(ランタス)
・Insulin Detemir(Levemir)
(2)改変型 tissue-plasminogen activator(t-PA)
・Reteplase(Retevase)
・Tenecteplase(TNKase)
・Pamiteplase(ソリナーゼ)
(3)改変型インターフェロン
・Interferon alfacon-1(アドバフェロン)
(4)改変型顆粒球コロニー刺激因子
2.2糖鎖改変型
(1)糖鎖改変型グルコセレブロシダーゼ
・Imiglucerase(セレザイム)
(2)糖鎖改変型エリスロポエチン
・Darbepoetin alfa (Nespo)
2.3PEG結合型
(1)PEG 結合型インターフェロン
・Peginterferon alfa-2a(ペガシス)
・Peginterferon alfa-2b(ペグイントロン)
(2)PEG結合型顆粒球コロニー刺激因子
・Pegfilgrastim(Neulasta)
(3)PEG結合型成長ホルモン誘導体
・Pegvisomant(Somavert)
2.4融合タンパク質
・Denileukin Diftitox(Ontak)
・Etanercept(エンブレル)
・Alefacept(Amevive)
・Abatacept(Orencia)
3新たな機能性人工タンパク質の創出技術
4機能性人工タンパク質の品質・安全性確保
5おわりに
第4章コンパラビリティおよび後続品の評価(早川堯夫)

はじめに
1タンパク質性バイオ医薬品生産における新規製法の適用にあたって
2ICHコンパラビリティガイドライン(Q5E)の概略
2.1ガイドラインの目的
2.2ガイドラインのコンセプト
2.3コンパラビリティ評価における留意事項
(1)同等性/同質性評価作業に関する留意事項
(2)製品の同等性/同質性を判断する際の評価事項の例
(3)品質に関する留意事項
1)分析法
2)特性解析
3)規格及び試験方法
4)安定性試験
(4)製造工程に関する留意事項
(5)開発段階における製造工程変更時の同等性/同質性評価に関する留意事項
(6)非臨床試験及び臨床試験に関する留意事項
3タンパク質性後続バイオ製品の評価のあり方
3.1用語
3.2評価は医薬品としての本質論から始まり、本質論で終わるべき
3.3一般的考察
3.4後続バイオ製品の先発品に対する同等性/同質性又は同種・同効性を論ずる際の基本要件
3.5後続バイオ製品の先発品に対する同等性/同質性又は同種・同効性を論ずる前提として各タイプの目的物質毎に充たされるべき条件
(1)予期した構造を有する後続タンパク質(例:モノクローナル抗体)
(2)DNA塩基配列から特定の構造が期待される後続タンパク質における同等性/同質性
(3)しかるべき翻訳後修飾(グリコフォームを含む)から期待されるタンパク質における同種性
(4)生物活性分子を生産するのに必要な、意図的な加工・修飾操作から期待されるタンパク質(例:不活性前駆体→目的活性タンパク質)
3.6タンパク質性後続バイオ製品の承認申請や評価を本格的に論ずるための構造、特性解析
3.7製品面からみた小括的考察
3.8製造工程面からみた一般的留意事項
3.9非臨床試験及び臨床試験に関する留意事項
(1)後続バイオ製品の非臨床試験及び臨床試験の程度や内容の決定に影響する諸要素
(2)後続バイオ製品に関する安全性監視
3.10後続バイオ製品開発段階での製造工程変更
3.11結論的考察
第5章非臨床における安全性確保

第1節非臨床における安全性評価概論 (永田龍二/早川堯夫)
1はじめに
2タンパク質性医薬品の非臨床における安全性評価
2.1非臨床安全性試験の一般的目的と実施原則
2.2「バイオテクノロジー応用医薬品の非臨床における安全性評価」に関するガイドライン
(1)ICH S6ガイドラインの目的および適用範囲
(2)製品の品質特性と安全性
(3)非臨床安全性試験の実施にあたって考慮すべき主な事項
1)生物学的活性/薬理作用およびその作用機序
2)適切な動物種および動物モデルの選択
3)用いる動物の例数および性別
4)投与量・投与経路・投与方法など動物への投与計画
5)免疫原性
(4)個別留意事項
1)安全性薬理試験
2)ファーマコキネティクス(薬物動態)・トキシコキネティクス試験
3)単回投与毒性試験
4)反復投与毒性試験
5)免疫毒性試験
6)生殖・発生毒性試験
7)遺伝毒性試験
8)がん原性試験
9)局所刺激性試験
3おわりに
第2節タンパク質性医薬品の安全性評価の実際(小林潔/小林孝好/古賀淳一)
1はじめに
2動物種の選択
3代替試験−相同タンパクと遺伝子改変動物
4免疫原性
4.1Clearing Antibody
4.2Sustaining antibody
4.3Neutralizing Antibody
5TGN1412事件に学ぶ
6まとめ
第3節バイオ医薬品の非臨床試験における留意点と実際(河合睦文)
緒 言
1分子構造・生物活性からみたバイオ医薬品の分類と留意点
1.1ヒト型タンパク
1.2天然型アミノ酸のみから構成される非ヒト型タンパク
1.3天然型アミノ酸以外の分子を含む非ヒト型タンパク
1.4抗体医薬品
1.5核酸医薬品
2試験動物選択上の留意点
3生体内濃度測定上の留意点
3.1125I-標識化合物を用いる場合の留意点
3.23H-または14C-標識化合物を用いる場合の留意点
3.3標識化合物を用いる場合の検討事項
3.4標識化合物を用いない場合の留意点
3.5適切な分析法の選択
4その他の留意点
後 記
第2部 細胞・組織利用製品、遺伝子治療用医薬品、その他

第1章細胞・組織利用製品の品質・安全性確保

概 論細胞・組織利用医薬品等の品質および安全性の確保(早川堯夫/安藤剛)
T細胞・組織利用医薬品等の取扱いおよび使用に関する基本的考え方
1目的、基本原則および定義
2細胞・組織採取について
2.1細胞・組織を採取する医療機関等について
2.2細胞・組織採取に関する説明、同意等
(1)文書による説明と同意の取得
(2)代諾について
(3)ドナーが死亡している場合
(4)手術等で摘出された細胞・組織を利用する場合
(5)動物福祉
2.3無対価での細胞・組織の提供
2.4ドナーおよびドナー動物の選択基準および適格性
2.5採取作業の適切性の確保
2.6細胞・組織の採取に関する記録
3製造段階における安全性確保対策
3.1品質管理システム、施設・設備、保管方法
3.2標準操作手順書
3.3原材料となる細胞・組織の受け入れ
3.4試薬等の受入試験検査
3.5製品の試験検査
3.6細菌、真菌、ウイルス等の汚染の危険性の排除
3.7検疫、出荷、配送
3.8製造工程に関する記録
3.9最新技術の反映
4職員および組織ならびに管理体制等
4.1職員および組織
4.2教育訓練
4.3健康管理
5使用段階における安全性確保対策
5.1製品情報提供
5.2説明と同意
5.3患者等の試料等の保存
5.4患者等に関する情報の把握
6個人情報の保護
7見直し
Uヒト由来細胞・組織加工医薬品等の品質および安全性の確保に関する指針
1指針の目的と趣旨
2定 義
3製造方法
3.1原材料と製造関連物質
(1)目的とする細胞・組織について
1)起源および由来、選択理由
2)生物学的機能等の特徴と選択理由
3)ドナーの選択基準、適格性
4)株化細胞を用いる場合留意事項
5)ドナーに関する記録
6)細胞・組織の採取・保存・運搬
(2)目的とする細胞・組織以外の原材料および製造関連物質
1)細胞の培養を行う場合
2)非細胞・組織成分と組み合わせる場合
3)細胞に遺伝子工学的改変を加える場合
3.2製造工程
(1)ロット構成の有無とロットの規定
(2)細胞・組織の加工方法
1)受け入れ検査
2)細菌、真菌、ウイルス等の不活化・除去
3)組織の細切、細胞の分離、特定細胞の単離等
4)培養工程
5)細胞・組織加工の方法について
6)細胞のバンク化について
7)加工工程中の取り違えおよびクロスコンタミネーション防止対策について
8)採取した細胞・組織の一部保管
(3)加工した細胞の特性解析
(4)最終製品の形態、包装等
(5)製造方法の妥当性と恒常性
(6)製造方法の変更
3.3最終製品の品質管理
(1)総 論
(2)最終製品の品質管理法
1)回収率ならびに生存率
2)確認試験
3)細胞の純度試験
4)細胞由来の目的外生理活性物質に関する試験
5)製造工程由来不純物試験
6)無菌試験およびマイコプラズマ否定試験
7)エンドトキシン試験
8)ウイルス等の試験
9)効能試験
10)力価試験
11)力学的適合性試験
4細胞・組織加工医薬品等の安定性
5細胞・組織加工医薬品等の非臨床安全性試験
6細胞・組織加工医薬品等の効力または性能を裏付ける試験
7細胞・組織加工医薬品等の体内動態
8臨床試験
V確認申請の記載要領等
1起源または発見の経緯および外国等における使用状況について
1.1開発の経緯
1.2特徴および有用性
1.3外国における使用状況
1.4国内における臨床研究の状況
2非臨床試験等の内容の総括
3確認および報告事項
おわりに
第1節皮 膚(大島秀男/熊谷憲夫)
1はじめに
2自家皮膚移植、同種皮膚移植
3再生医療
3.1培養表皮移植の実用化
3.2培養表皮移植法の工夫
(1)同種皮膚移植+自家培養表皮移植
(2)フィブリンマトリクス上での表皮細胞培養
3.3培養真皮移植
4再生医療の展望
第2節血 管 (村澤聡/浅原孝之)
1はじめに
2血管内皮前駆細胞の血管再生への関与
2.1血管発生の概念
2.2血管の構成
2.3血管内皮前駆細胞と造血幹細胞のマーカー
2.4血管内皮前駆細胞の動態
2.5細胞源と血管内皮前駆細胞
3血管内皮前駆細胞の基礎研究
3.1EPCの機能の解析
3.2小動物における細胞移植効果
3.3大動物における細胞移植効果(前臨床研究)
4血管内皮前駆細胞の臨床応用
5次世代の血管内皮前駆細胞移植
5.1体外細胞培養
(1)細胞源
(2)細胞表面マーカー
(3)培養条件
(4)培養場所
(5)培養細胞の評価
5.2gene modification
(1)遺伝子のコンビネーション
(2)遺伝子治療の問題点
5.3血管内皮前駆細胞の分化能
6おわりに
第3節角 膜(川北哲也/坪田一男)
はじめに
角膜再生医療の変遷
1羊膜、その質と安全性
2角膜上皮の再生医療、その質と安全性
2.1動物由来成分を用いない培養方法の開発
(1)自己血清の使用
(2)3T3細胞の安全性
(3)自己細胞の応用
(4)ヒト細胞株の使用
2.2培養上皮シートに利用されるさまざまな細胞ソース
3角膜実質
3.1角膜実質細胞
3.2人工角膜実質
3.3歯根部利用人工角膜
4角膜内皮
第4節軟 骨 (安達伸生/越智光夫)
1はじめに
2単層培養を用いた培養軟骨細胞移植
3組織工学的手法を用いた軟骨再生の臨床応用
3.1本法の適応基準および除外基準
3.2細胞増殖のscaffoldとして用いるアテロコラーゲン
3.3軟骨細胞採取、培養と安全性の確保
3.4作製した軟骨様組織の移植およびその術後成績
4現在までに行ってきた基礎研究結果
4.1移植細胞に関して
4.2成長因子の効果
第5節心筋シート(笹川忠/清水達也/岡野光夫)
1はじめに
2温度応答性培養皿と細胞シート工学
3重症心不全に対する再生医療の現状
3.1血管新生因子を用いた再生医療
3.2細胞浮遊液注入による心筋再生医療
3.3サイトカインを用いた心筋再生療法
3.4組織工学的手法による再生心筋組織移植
4細胞シート工学を用いた心筋組織の再生
5心筋シート移植医療の開発状況
6心筋シートの品質・安全性
6.1形態学的評価項目
6.2生存率評価項目
6.3生化学的評価項目
6.4純度検定評価項目
6.5分化度検定評価項目
6.6増殖特性評価項目
6.7電気生理学的評価項目
6.8使用血清の種類および濃度
7まとめ
第6節臍帯血/骨髄造血幹細胞の増幅(中畑龍俊)
はじめに
1造血幹細胞の性状と測定法
2造血幹細胞の可塑性と再生医療
3造血幹細胞のex vivo 増幅と再生医療
3.1支持細胞を利用した造血幹細胞の増幅
3.2サイトカインによる造血幹細胞のex vivo 増幅の研究の現状
4再生医療のための基盤整備
5ヒト幹細胞を用いる臨床研究に関する指針
おわりに
第7節間葉系幹細胞(梅澤明弘)
1間葉系幹細胞とは
2間葉系幹細胞の培養とは
3自動培養装置
4安全性及び品質
4.1培養過程における腫瘍化等の形質転換
(1)p53(テロメア・p53経路)
(2)p16/RB経路
(3)ゲノムレベルでの変異の検証
4.2分化形質の検証
4.3表面マーカーによる検証
4.4感 染
5間葉系幹細胞の供給源
5.1骨 髄
5.2臍帯血
5.3胎 盤
5.4月経血
5.5子宮内膜
5.6胎児由来の心筋と線維芽細胞
5.7真皮由来の間葉系細胞
5.8脂肪細胞
5.9末梢血
5.10細胞バンクに寄託されている間葉系幹細胞
6有効性の検証
第2章遺伝子治療用医薬品等の品質・安全性確保

概 論遺伝子治療用医薬品の品質、安全性等の確保(早川堯夫/前田大輔/水口裕之)
1遺伝子治療用医薬品の品質および安全性の確保に関する指針の概要
2指針における用語の定義
3遺伝子治療用医薬品の製造方法の明確化とその妥当性の検証、一定性の維持
3.1ウイルスベクターを用いて遺伝子を導入する場合
3.2非ウイルスベクターを用いて遺伝子を導入する場合
3.3直接DNAまたはRNAを導入する場合
3.4ex vivo 法およびin vivo 法による投与を行う場合の留意事項
4規格および試験方法ならびに製剤設計
5遺伝子治療用医薬品の安定性
6遺伝子治療用医薬品の非臨床安全性試験
7遺伝子治療用医薬品の効力を裏付ける試験、体内動態等
8非臨床試験結果等の総括および遺伝子治療臨床試験
9遺伝子治療用医薬品製造施設および設備
10その他:指針の製造業者にとっての利用の仕方、遺伝子治療用医薬品の品質、安全性確保を図る上での報告義務
11遺伝子治療用医薬品の実用化と一層の進展に向けての課題
第1節アデノウイルスベクター(水口裕之/早川堯夫)
はじめに
1アデノウイルスの性質と構造
2アデノウイルスベクターの特徴
3アデノウイルスベクターの作製法
4アデノウイルスベクターの品質・安全性上の課題と次世代ベクターの開発
4.1増殖性ウイルス(RCA)
4.2アデノウイルスベクター投与に伴う免疫反応と次世代ベクターの開発
(1)Guttedアデノウイルスベクター
(2)カプシド改変アデノウイルスベクター
(3)他の血清型由来のアデノウイルスベクター
おわりに
第2節レトロウイルスベクター (島田隆)
1はじめに
2野生型レトロウイルス
2.1レトロウイルスの構造
2.2レトロウイルスの生活環
3レトロウイルスベクター
3.1組み換えレトロウイルスの作製
3.2レトロウイルスベクターのゲノム構造
3.3パッケージング細胞
3.4エンベロープ
3.5レトロウイルスベクターの特徴
4レトロウイルスベクターによる遺伝子治療
4.1ex vivo 遺伝治療
4.2in vivo 遺伝子治療
4.3造血幹細胞遺伝子治療
5レトロウイルスベクターの安全性
5.1増殖性レトロウイルス(RCR)
5.2RCR検出テスト
5.3挿入変異
5.4X-SCID患者の白血病
5.5レトロウイルスベクターの挿入部位
5.6レトロウイルスベクターの安全性の評価
6レトロウイルスベクターの改良
7おわりに
第3節アデノ随伴ウイルスベクター (小澤敬也)
1はじめに
2アデノ随伴ウイルス(AAV)の特徴
3AAVベクターの開発と応用
3.1ベクター作製法
3.2遺伝子導入用ベクターとしての特徴
3.3遺伝子治療臨床研究への応用
4品質・安全性の問題
4.1AAVベクターの作製法について
4.2AAVベクターの体内投与について
第4節レンチウイルスベクター(三好浩之)
はじめに
1レンチウイルス
1.1ゲノム構造とウイルス粒子
1.2生活環
2レンチウイルスベクター
2.1HIV-1レンチウイルスベクター
2.2パッケージングプラスミド
2.3エンベローププラスミド
2.4ベクタープラスミド
2.5レンチウイルスベクターの調製
3レンチウイルスベクターの安全性
3.1増殖性レンチウイルス(RCL)
3.2WPREの安全性
3.3挿入変異による癌遺伝子の活性化
4遺伝子治療臨床試験
おわりに
第5節制限増殖型ウイルス(浦田泰生)
1はじめに
2制限増殖型ウイルスの開発動向
3制限増殖型ウイルスの品質、安全性評価
4制限増殖型ウイルスの品質試験における今後の問題点
5おわりに
第6節非ウイルスベクター(中島俊洋/長澤鉄二/和田博)
1非ウイルスベクターの安全性
1.1ウイルス性ベクターによる副作用
1.2非ウイルスベクターの課題
2HVJをベースとした非ウイルスベクターの開発
2.1HVJによるデリバリーシステムの開発経緯
2.2HVJ-リポソームの開発
2.3HVJ-エンベロープベクターの開発
2.4HVJ-エンベロープベクターの特徴
2.5HVJ-エンベロープベクターの臨床応用
3HVJ-エンベロープベクターの非臨床安全性試験
3.1臨床試験に移行するまでに検討しておくべきこと
3.2単回、静脈内投与、マウス
3.3単回、鼻腔内投与、マウス
3.4反復、皮内投与、マウス
3.5単回、静脈内投与、サル
3.6反復、筋肉内投与、サル
3.7非臨床安全性試験のまとめ
4HVJ-エンベロープベクターの製造技術
4.1製造技術の概要
4.2製造用材料(マスターバンク)の整備
4.3バイオリアクターシステムによる製造
4.4カラムクロマトグラフィー法による精製
4.5凍結乾燥法による製剤化
4.6HVJ-エンベロープベクターの製造設備
5今後の課題
第7節核酸医薬品の品質・安全性評価(小澤健夫)
1はじめに
2siRNA医薬品
2.1RNAiの分子機構
2.2RNAiによる遺伝子発現抑制
2.3siRNAの配列選択
2.4医薬品としての siRNA
2.5siRNAの化学修飾およびデリバリーシステム
2.6siRNAの安全性
2.7siRNAの合成コスト
2.8siRNAの特許
3その他の核酸医薬品
3.1アンチセンス医薬品
(1)アンチセンス医薬品の遺伝子発現抑制
(2)アンチセンス医薬品の臨床応用
3.2アプタマー医薬品
アプタマー医薬品の分子機能
3.3リボザイム医薬品
リボザイムの分子機能
3.4デコイオリゴ医薬品
4核酸医薬の研究開発動向
4.1siRNA医薬品
(1)米国における開発状況
(2)日本における開発状況
4.2アンチセンス医薬品
4.3アプタマー医薬品
4.4リボザイム医薬品
4.5デコイオリゴ医薬品
5核酸医薬品開発における薬事規制から見た品質・安全性面の課題
6核酸医薬品への期待
第3章トランスジェニック生物由来医薬品の品質・安全性の確保

第1節動物由来細胞の品質・安全性等の確保(國田智)
1トランスジェニック動物の医学領域での利用
2異種移植の研究開発動向
3異種移植に用いるトランスジェニックブタの作出
3.1異種移植用トランスジェニックブタに求められる品質
3.2異種移植用トランスジェニックブタの生産方式
4トランスジェニック動物由来の細胞・組織・臓器の品質および安全性の確保:
導入遺伝子の面から
4.1初代トランスジェニックブタの作出方法
4.2初代トランスジェニックブタの解析
4.3導入遺伝子の安定性確認
4.4個体ごとの品質管理
4.5ドナー個体の品質管理
5トランスジェニックブタを用いた異種移植の感染症関連リスク
5.1既知のブタ由来人獣共通感染症病原体およびブタの健康状態に危害をもたらす病原体
5.2ブタ内在性レトロウイルス
5.3トランスジェニックブタに導入したヒトタンパクがウイルスレセプターとして働く危険性
5.4未知のブタ由来病原体
5.5プリオン
6トランスジェニック動物由来の細胞・組織・臓器の品質および安全性の確保:微生物学的観点から
6.1ドナー動物の由来についての情報
6.2微生物コントロールされた動物飼育施設
6.3飼育管理の標準操作手順書と記録
6.4微生物検査項目と検査方法の設定
6.5生産コロニーにおける健康管理と微生物モニタリング
6.6ドナー動物の隔離と微生物検査
6.7移植用細胞・組織・臓器の微生物検査
6.8ドナーに関する記録の保管とサンプルの保存
第2節動物を用いた医薬品の現状と品質・安全性の確保(上田正次)
1動物を用いた医薬品の現状
1.1トランスジェニック動物を用いた医薬品開発の歴史と特色
(1)技術開発の歴史
(2)動物工場技術の特色
(3)商業開発の状況
(4)技術課題と今後の展望
2生産用トランスジェニック動物の品質・安全性の評価
2.1動物工場技術を利用した医薬品生産に係わるガイドライン
2.2欧米のガイドラインの概要
(1)トランスジェニック家畜の作製
(2)トランスジェニック家畜のバンキングと繁殖システム
(3)家畜の飼育と生産物の管理
3トランスジェニック動物を用いて生産される医薬品の品質
3.1動物工場で生産される医薬品の品質特性
3.2プロセッシング
3.3アミノ酸残基の修飾
3.4糖付加
3.5サブユニット構造
3.6その他
第3節植物を用いた医薬品の現状と品質・安全性の確保(石井明子/鈴木琢雄/川西徹/山口照英/早川堯夫)
はじめに
1組換え植物を用いたタンパク質生産技術
1.1組換え植物を用いたタンパク質生産の特色
1.2組換え植物を用いたタンパク質生産の歴史
1.3組換え植物を用いたタンパク質生産技術の概要
(1)宿主植物の選択
(2)遺伝子導入法
(3)タンパク質発現の制御(発現量・発現時期・発現部位・細胞内局在)
(4)精製法
(5)今後の課題
2医薬品開発への応用
CaroRx™
Merispase®
内因子intrinsic factor
インターフェロンα
ラクトフェリン
経口ワクチン
一過性発現系の利用
ヒトの医薬品以外
3組換え植物を用いて生産されたタンパク質の品質・安全性確保
3.1組換え植物を利用したタンパク質性医薬品製造に関するガイドライン
3.2品質・安全性確保のための課題
(1)製造方法関連事項
(2)特性解析
1)目的タンパク質を精製して用いる場合
<糖鎖構造>
<不純物>
<混入汚染物質>
2)可食植物に発現させたタンパク質を精製せずに経口摂取させる場合
(3)その他の課題
1)環境への配慮:封じ込め
2)食用農作物への混入防止および種子レベルでの混入防止
おわりに
<参考資料> ヒト細胞・組織・ゲノム遺伝子の取り扱いに関する
                        倫理的配慮について(松村外志張)

要 旨
 1. はじめに
 2. 法律ならびに指針に見える諸原則
 3. 原則の明らかでない論点
 4. 今後への期待
1はじめに
2一般常識
2.1法 律
2.2条 例
2.3政 令
2.4指 針
2.5委員会
2.6公開自主規範
3法律ならびに指針に見える諸原則
3.1生体を傷つけることは傷害罪の構成要件となるとする原則
3.2死体を傷つけることは死体損壊罪の構成要件となるとする原則
3.3ヒト胚を研究等の対象とすることついて、条件を満した場合にはこれを許容するとする原則
3.4個人情報の提供にあたっては、限定目的に対する本人同意を原則とし、提供者は提供した個人情報について一定の権利を保有するとする原則
3.5提供者あるいは被験者の自律性を尊重する原則
3.6仁恵原則
3.7正義の原則
3.8人体組織等の提供は無償とする原則
3.9研究によって生ずる付加価値や知的所有権は発明者に属し、人体組織等の提供者に属さないとする原則
3.10個人情報に配慮した上で、人体組織等の組織バンク等からの二次的な提供を認める(したがって包括同意を認める)とする原則
3.11人体組織等を取り扱う機関においては諮問機関として倫理審査委員会を設置し、事業等の計画の事前審査を受けるとする原則
4原則が明らかでない論点
4.1ICはなにを意味するのか
4.2行政府発信の指針にはどのような拘束力があるのか
4.3倫理審査委員会ならびに委員はどのような責任性があるのか
4.4死体に由来する人体組織等の取り扱いが許される基本原則はどのようなものか
4.5人体組織等の産業利用を含め、人体組織等の一般的な利用はどのような条件、範囲で許されるのか
4.6本人の医療以外の目的での提供者あるいは被験者に損害が生じたとき、いかに補償されるのか
4.7人体組織等の取り扱いにおける医療と研究との関係はいかにあるべきか
5今後への期待
5.1倫理審査の充実
5.2自主ルールの充実
5.3人体組織基本法の制定
(1)人体組織基本法の基本要件
(2)西欧では何が問題か−筆者の認識
(3)我が国では何が問題か−筆者の認識
(4)問題の三分類
(5)単体問題
(6)二体問題
(7)三体問題
6おわりに
参考資料(【要約】、【留意点】など)

参考資料 1 関連する法律、省令ならびに法律に基づく指針
1-1刑法(M40(1907).4.24最終改正2001(H13).法97,138,153)
1-2死体解剖保存法(S24(1949).6.10.法律 204)
1-3臓器の移植に関する法律(1997(H9).7.16.法104)
1-4ヒトに関するクローン技術等の規制に関する法律(クローン技術規制法)(2000(H12).12.6.法律第146号)
1-5安全な血液製剤の安定供給の確保等に関する法律(2002(H14).7.31.法96)
1-6個人情報の保護に関する法律(2002(H14).5.30.法57. 最終改訂2002(H14)7.16.法119)
1-7遺伝子組換え生物等の使用等の規制による生物の多様性の確保に関する法律法律第97号、2003(H15).6.18
1-8薬事法(2005(H17).7.31.法96)
参考資料 2 国会議員からの要望書
2-1脳死状態の者等からの組織の摘出の取扱いについて
参考資料 3 行政当局からの指針、審議会答申、政府委員会の報告書
3-1手術等で摘出されたヒト組織を用いた研究開発の在り方について
3-2細胞バンク事業を通じたヒト組織の移植等への利用のあり方について(案)
3-3ヒト又は動物由来成分を原料として製造される医薬品等の品質及び安全性確保について3(厚生省医薬安全局長通知 医薬発第1314号2000(H12).12.26.)
3-4ヒトゲノム・遺伝子解析研究に関する倫理指針(文部科学省、厚生労働省、経済産業省告示(2001(H13).3.29.2004(H16).12.28全面改正.2005(H17).6.29一部改正)
3-5ヒトES細胞の樹立及び使用に関する指針(2001(H13)文部科学省告示第155号)
3-6疫学研究に関する倫理指針」文部科学省、厚生労働省(2002(H14).6.17.2004(H16).12.28.全部改正.2005(H17).6.29.一部改正)
3-7臨床研究に関する指針(厚生労働省(2002(H14).7.30.全部改正2004(H16).12.28.。平成16年厚生労働省告示第459号)
3-8遺伝子治療臨床研究に関する指針(2002(H14).3.27.2004(H16).12.28. 全部改正.文部科学省・厚生労働省告示第2号)
3-9ヒト幹細胞を用いる臨床研究に関する指針(2006(H18).7.現在準備中 厚生労働省健康局疾病対策課)
3-10機関内倫理審査委員会の在り方について(科学技術・学術審議会生命倫理・安全部会 2002(H14).3.20.)
3-11個人情報の保護に関する法律についての経済産業分野を対象とするガイドライン(経済産業省2004(H16).10.)
3-12適正に医学研究を実施するための指針(2006(H18).2)(財)ヒューマンサイエンス振興財団(編集)
参考資料 4 学協会・団体発信の指針・倫理委員会規則・公開自主規則
4-1非医療分野におけるヒト組織・細胞の取り扱いについて(日本組織培養学会倫理問題検討委員会、組織培養研究17:117-171(1998)(全文ネット公表)
4-2国立小児病院摘出扁桃組織バンク倫理指針(2000(H12)1.28 絵野沢 伸他)
4-3厚生省細胞バンクにおけるヒト組織・細胞取り扱い倫理問題への取り組み 増井徹他.組織培養研究19:1-15(2000(H12)
4-4(社)バイオ産業情報化コンソーシアム(J-BIC)遺伝子解析に関する倫理指針2002(H14)3.12, 2005(H17).4.1. 全面改正
4-5ヒト遺伝子検査受託に関する倫理指針(社)日本衛生検査所協会遺伝子検査倫理検討委員会(2001(H13).4.10.)
4-6ヒトES細胞の使用に関する倫理指針(2002(H14).2.20.)、ヒトES細胞研究倫理審査委員会規定(最終改訂2005(H17).7.20.)田辺製薬(株)研究本部
4-7遺伝学的検査に関するガイドライン 遺伝医学関連10学会
4-8ヒト組織を利用する医療行為に関するガイドライン
4-9ヒト由来試料実験倫理規則((独)産業技術総合研究所(2002(H14).10.1.最終改正2002(H14).9.1.)
4-10(株)ジャパンティシューエンジニアリング(J-TEC)倫理基本方針(2004(H16).6.12.最終改訂)
4-11患者に由来する病理検体の保管・管理・利用に関する日本病理学会倫理委員会の見解(社)日本病理学会理事会・倫理委員会最終改訂2005(H17).4.)
参考資料 5 調査研究報告書
5-1組織細胞工学技術を用いた医療材料・用具の有効性、安全性、品質評価方法に関する研究 中村晃忠.厚生科学研究 H9(1997)年度報告(厚生省図書館)
5-2臓器移植の社会的資源整備に向けての研究、屍体からの人組織採取・保存・利用に関する取り扱い基準 北村惣一郎 厚生科学研究(1999(H11).11.6.)
5-3「ヒト組織提供者側意識調査」調査報告書 HSレポート 32.ヒューマンサイエンス財団 2000(H12)3.9
5-4臨床試験の予見性を高めるための、ヒト組織を用いた医薬品の安全性・有効性評価法の確立に関する研究 日本製薬工業協会・研究開発委員会(1999(H11).,2000(H12),2001(H13))
5-5個人遺伝情報流通ガイドライン策定のための基礎調査(2002(H14).1)
5-6遺伝子解析研究、再生医療等分野において用いられるヒト由来資料に関する法的倫理的研究−その体系的あり方から適正な実施の制度まで−(厚生労働省ヒトゲノム再生医療等研究事業宇都木伸班)2001(H13)、2002(H14)、2003(H15)総括・分担研究報告書
参考資料 6 出版物(単行本ならびに学術雑誌掲載の論文等)
6-1儒教とは何か(中公新書)加地伸行 中央公論社 1990(H2).10.
6-2生命医学倫理 T.L.ビーチャム、J.F.チルドレス(永安幸正、立木教夫監訳)成文堂(1997.3.31.)
6-3公共的な研究用ヒト組織バンク設立のための検討−国立小児病院における摘出ヒト扁桃リンパ組織構築の試み−絵野沢伸、鈴木盛一、雨宮浩、土橋信明、川城信子、宇津木伸、高村政範、松村外志張. 組織培養研究 19:163-183(2000(H12))
6-4真正のインフォームドコンセントを求めて 唄孝一 第2回HAB機能研セミナー、「科学と個の尊厳」HAB研究機構(2000(H12))
6-5ヒト組織・細胞取り扱いに関する倫理的諸問題. 松村外志張、増井徹、宇都木伸 バイオ医薬品の品質・安全性評価(早川尭夫、山崎修道、延原正弘編 エル・アイ・シー(出版) 489-504(2001(H13))
6-6医薬研究におけるインフォームドコンセント−我が国ならびに英国での自己決定のあり方−HAB研究機構双書 雨宮浩編(特定非営利活動法人HAB研究機構 出版 2002(H14))
6-7IRBハンドブック ロバート・J・アムダー編著 栗原千絵子、斉尾武郎著 中山書店 (2003(H15)12.10.)
6-8生命倫理ハンドブック 生命科学の倫理的、法的、社会的問題 菱山豊著 築地書館(2003(H15)7.15.)
6-9改正薬事法と研究倫理−中絶胎児研究のリスク・ベネフィット評価− 栗原千絵子、松本佳代子、光石忠敬 薬学雑誌123:91-106(2003(H15))
6-10バイオテクノロジーのための人体組織・細胞・遺伝子の取り扱い−理念か技術か−松村外志張.バイオサイエンスとインダストリー 61:38-40(2003(H15))人体組織等取扱いについて筆者が提起する単体問題についての分析と考察
6-11ヒト組織を研究利用するための課題:公共ヒト組織バンクへ組織提供する医療機関としての取り組み.中谷祥子、桜井史穂子、熊井俊夫、武半優子、田中政巳、松本直樹、松井宏晃、中野浩、朝倉武士、野田真一郎、山田恭二、大坪毅人、小林真一.臨床薬理 36:297-302(2005(H17))
6-12人体の個人情報 宇都木伸、菅野純夫、米本昌平(編).日本評論社2004(H16)6.
6-13ジュリスト増刊ケーススタディ生命倫理と法 樋口範雄 編著 有斐閣 2004(H16)12.10
6-14患者本人の治療以外の目的での人体ならびにその部分を対象とする取り扱いの在り方について−その基本原則たたき台(V1.1)の提案と古典的倫理諸原則との対比− 松村外志張 組織培養研究 23:91-114(2004(H16))(全文日本組織培養学会のウエブサイトから公開).
6-15臓器移植に思う−直接本人の医療に関わらない人体組織等の取扱いルールのたたき台提案 松村外志張 移植(日本移植学会雑誌) 40:129-142(2005(H17))
6-16Studies生命・人間・社会 No.9 ヒト組織の研究利用の規制-海外の動向と日本の課題- 井上悠輔、米本昌平 科学技術文明研究所 2006(H18)3

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