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第1章 | 薬物動態試験におけるバリデーション・試験計画書作成時の留意点とQC・QA |
はじめに |
1 | ADME・薬物動態試験・TK 試験の有用性・必要性・役割 |
1.1 | ADME・薬物動態試験の有用性・必要性・役割 |
1.1.1 | 薬物動態試験の有用性・必要性・重要性 |
1.1.2 | 医薬品開発における薬物動態試験の役割 |
1.1.3 | PK/PD に対する期待 |
1.1.4 | ADME(吸収・分布・代謝・排泄)試験の有用性・必要性 |
1.1.5 | 薬物間相互作用 |
1.2 | トキシコキネティクス(毒性試験における全身暴露の評価)試験の有用性・必要性・役割 |
1.2.1 | TK 試験の有用性・必要性・役割 |
1.2.2 | TK 実施における一般的原則 |
2 | ADME・薬物動態試験・TK 試験実施上の留意点 |
2.1 | ADME・薬物動態試験実施にあたっての留意事項 |
2.1.1 | GLP 試験として実施の場合は、GLP 省令の遵守又は運用基準の明確化 |
2.1.2 | 信頼性基準及び医薬審第1058 号通知 |
2.1.3 | 新医薬品等の申請資料の信頼性の基準の遵守について |
2.1.4 | 当該ガイドライン・ガイダンスへの適合確認 |
2.1.5 | 施設独自の信頼性保証システムの構築・維持・改善並びにその徹底のための教育訓練 |
2.1.6 | 非臨床薬物動態試験の信頼性確保のための基本的考え方 −本文−その解説−着眼点/注意点/ ポイント/ 注−(JSQA)の活用 |
2.1.7 | 試験モニターアンケート 製薬協加盟企業(委託側)編 (JPMA 試験モニター教育の在り方プロジェクト)の活用 |
2.1.8 | 新医薬品適合性書面調査チェックリスト(CTD 版)の活用 |
2.1.9 | 新医薬品等の承認申請資料等に関する留意事項について(事務連絡)への配慮 |
2.2 | 薬物動態試験に関する留意点 |
2.3 | TK 測定・試験実施上の留意点 |
2.3.1 | TK を行うに当たっての基本原則 |
2.3.2 | 分析法・定量法バリデーション |
3 | 薬物動態試験の試験計画書作成時の留意点とQC・QA |
3.1 | 薬物動態試験計画書の作成、変更、承認、調査に関する標準操作手順書 |
3.2 | バリデーション実施計画書の作成 |
3.3 | 薬物濃度分析の開発過程 |
3.4 | 測定法バリデーション実施計画書の記載項目 |
3.5 | 測定・分析・定量機器バリデーション実施計画書 |
3.6 | 実施・試験計画書チェックリスト |
4 | GLP 試験としての試験計画書の作成 |
4.1 | GLP 試験計画書の記載事項 |
4.2 | GLP 試験計画書作成時の留意点とQC・QA |
4.3 | 分析試験計画書チェックリスト |
5 | 「信頼性基準」対応試験計画書作成時の留意点とQC・QA |
5.1 | 「信頼性基準」対応試験計画書の記載項目 |
5.2 | 「信頼性基準」対応試験計画書作成時の留意点 |
5.3 | 試験計画書で配慮すべき統計的留意事項 |
6 | 薬物動態試験(「へ」項)に関連する用語 |
6.1 | 薬物動態パラメーター− Cmax, Tmax, AUC0-t, AUC0-inf |
6.2 | 薬物動態パラメーター−クリアランス、分布容積、吸収速度、バイオアベイラビリティ、半減期 |
おわりに |
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第2章 | 薬物動態試験の試験実施時の留意点とQC・QA |
はじめに |
1 | 薬物動態試験(「へ」項)・TK 試験実施上の留意点 |
1.1 | 薬物動態試験(「へ」項)実施上の留意点 |
1.1.1 | 薬物動態試験(「へ」項)実施上の基本的事項 |
1.1.2 | ADME・薬物動態試験実施上の留意点 |
1.1.3 | 薬物動態試験実施上の留意点 |
1.2 | TK 試験実施上の留意点 |
1.2.1 | TK をGLP に則して実施する際のポイント |
2 | ヒューマンミス・エラーの発見・防止方法・手 |
2.1 | ヒューマンエラー・ミスの発見方法・手段 |
2.2 | ヒューマンミス・エラーの原因とその防止策 |
2.2.1 | ヒューマンミス・エラーの原因 |
2.2.2 | ヒューマンミス・エラーの原因とその防止策 |
2.2.3 | ヒューマンミス・エラーの低減方法・手段 |
3 | データ・試験の信頼性確保・保証する方法・手段 |
3.1 | 信頼度/ 時間・パワーと試験としての成立評価・判断 |
3.2 | 標準化による信頼性確保・保証 |
3.3 | プロセス・システム化による信頼性確保・保証 |
3.4 | ランダマイゼーション(Randomization)による信頼性確保・保証 |
3.5 | 品質リスクマネジメントによる信頼性確保・保証 |
3.6 | データチェックのタイミング |
4 | 試験に従事する者の教育・研修 |
4.1 | 試験に従事する者・試験責任者の役割と責任 |
5 | ADME・薬物動態試験実施上の留意点とQC・QA |
5.1 | 吸収:血中濃度時間曲線、分布容積、生物学的利用率、非線形性 |
5.2 | 分布:臓器内・組織内濃度、胎盤・胎児移行性、血漿中蛋白質結合、血球への分配 全身オートラジオグラフィー |
5.3 | 代謝:主たる代謝経路、代謝の程度・速度、代謝に関与するヒト酵素、動物種差・ヒトと動物の類似点・相違点 |
5.4 | 排泄:尿、糞、呼気、胆汁、乳汁 |
5.5 | PK: |
5.6 | 標識化合物: |
5.7 | List of in vitro assays for ADME/Tox(In vitro assays) |
5.8 | Pharmacokinetic Studies |
6 | 現場調査(試験施設・試験実施中)の重要性 |
6.1 | 現場調査における試験施設の調査 |
6.2 | 現場調査における試験実施中の調査 |
6.3 | 薬物動態試験チェックリスト |
7 | ADME・薬物動態施設調査時の留意点とQC・QA |
7.1 | ADME・薬物動態試験施設調査時の留意点 |
7.1.1 | 試験施設を調査する上での一般的な留意事項 |
7.1.2 | 委託試験における一般的な確認・調査項目 |
7.1.3 | ADME・薬物動態試験施設における一般的な確認・調査項目 |
7.2 | ADME・薬物動態試験施設を調査する上での一般的な留意事項 |
7.2.1 | 「職員」:教育・訓練、職員のバリデーション・クオリフィケーション、必要要員数 |
7.2.2 | 「組織」:組織図、組織体制、役割分担 |
7.2.3 | 「生データ」:定義の明確化、取扱いの順守 |
7.2.4 | 「設備・機器」:適切な設計と十分な処理能力、適切な配置・管理、保守点検・修理 |
7.2.5 | 「標準操作手順書(SOP)」:最新版の配備、適切な配備場所、記載内容・理解度 |
7.2.6 | 「被験物質及び対照物質」:汚染・混同の防止、保存条件・保存場所 |
7.2.7 | 「動物飼育管理」:動物施設、購入依頼・週末処理、各責任者の役割分担、異常時対応 |
7.2.8 | 「試薬及び溶液」:表示、有効期限、保存条件・保存場所 |
7.2.9 | 「信頼性保証システム」:QC・QA、ダブルチャック |
7.2.10 | 「コンピュータシステム」:組織図、バリデーション、セキュリティ |
7.2.11 | 「試験関係資料の保管・管理」:一次保管、移管、管理・保管状況 |
7.2.12 | 「動物愛護」:代替法、必要最小限、動愛法 |
7.2.13 | 「前回確認・調査時の問題点・指摘に対する措置対応」: |
8 | 薬物動態試験データ・試験の信頼性確保・保証とQC・QA |
8.1 | 薬物動態試験データの信頼性確保・保証 |
8.1.1 | 薬物動態試験のQC チェック・QA レビュー体制 |
8.1.2 | 薬物動態試験のダブルチェック体制 |
8.1.3 | 薬物動態試験の再現性・普遍性 |
8.1.4 | Wider QA activities |
8.1.5 | Role of QA |
8.1.6 | Validity & Integrity |
8.1.7 | 電磁的記録の真正性・見読性・保存性 |
8.2 | 薬物動態試験の信頼性確保・保証 |
8.2.1 | 試験の信頼性確保・保証の要素 |
8.2.2 | 試験の信頼性を構成する要素 |
8.2.3 | データ・試験の信頼性の要素 |
9 | 実験ノート、ワークシート・フォーマット、データファイルの取り扱い |
9.1 | 実験ノートの取り扱い |
9.2 | ワークシート・フォーマットの取り扱い |
9.3 | データファイルの取り扱い |
おわりに |
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第3章 | 薬物動態試験の試験報告書作成時の留意点とQC・QA |
はじめに |
1 | 薬物動態試験報告書作成時の留意点 |
1.1 | 薬物動態試験がGLP 対象試験でない理由 |
1.2 | 「信頼性基準」下での試験報告書の記載事項 |
1.3 | 「信頼性基準」試験報告書作成時の留意点 |
2 | 薬物動態試験報告書作成時の留意事項 |
2.1 | 「信頼性基準」下での試験報告書作成時の留意点 |
2.2 | 「非臨床薬物動態試験の信頼性確保のための基本的考え方」−本文−の活用 |
2.3 | 試験報告書を作成する上での留意事項 |
2.4 | 試験報告書を作成する上でのポイント・着眼点 |
2.5 | 薬物動態試験報告書調査における留意点 |
2.6 | 薬物動態試験報告書とCTD との相関性 |
2.7 | 1 試験計画書、1 試験責任者、1 試験報告書の原則 |
2.8 | 薬物動態試験報告書レビューにおける留意点 |
2.9 | GLP 試験としての最終報告書の作成 |
2.9.1 | 最終報告書の記載事項 |
2.9.2 | 最終報告書作成時の留意事項 |
3 | 薬物動態試験報告書作成時の品質・信頼性/ 管理・保証システム |
3.1 | 試験報告書のQC チェック・Peer Review・QA レビューとは |
3.2 | QC チェックとQA レビューの関係 |
3.3 | 信頼性基準におけるQC・QA |
3.4 | QC チェック・QA レビューの限界と反省 |
3.5 | 薬物動態試験におけるダブルチェック(DC)システム体制 |
3.6 | QC チェック・QA レビュー手法の見直し・改善 |
4 | 薬物動態試験の主なQC チェック/QA レビュー項目 |
4.1 | 薬物動態試験の主なQC チェック項目 |
4.2 | 薬物動態試験の主なQA レビュー項目 |
5 | 薬物動態試験データの信頼性調査項目 |
5.1 | 動物試験データの信頼性調査項目(1998 年度新薬資料信頼性調査研修会) |
5.2 | 試験報告書を調査する上でのポイント・着眼点 |
5.3 | 調査結果報告書作成時の留意点 |
5.4 | 統計手法の活用機能診断チェック項目 |
5.5 | 査察・調査結果報告書の記載項目 |
おわりに |
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第4章 | 薬物動態試験「へ」項における適合性書面調査への対応時の留意点とQC・QA |
はじめに |
1 | 適合性書面調査の概要 |
1.1 | 適合性書面調査に係る事務連絡・通知類 |
1.2 | 歴史的経緯 |
1.3 | 信頼性調査が必要となった背景 |
1.4 | 新医薬品適合性書面調査の目的と承認審査における信頼性の意義 |
2 | 新医薬品適合性書面調査への対応 |
2.1 | 新医薬品適合性書面調査へ向けての準備 |
2.2 | 新医薬品適合性書面調査の流れ |
2.3 | 新医薬品適合性書面調査の事前提出資料・調査対象 |
3 | 新医薬品適合性書面調査の実際 |
3.1 | チェックリストを用いた事前チェック |
3.2 | 新医薬品申請資料の信頼性調査の具体的な内容 |
3.3 | 医薬品承認審査の基本理念・基本姿勢及び医薬品機構の調査に対する考え方 |
3.4 | 申請資料作成の留意点(医薬品医療機器審査センター) |
3.5 | GLP 適合性調査資料作成要領 |
4 | 適合性書面調査時の照会・疑義事例 |
4.1 | 適合性書面調査時の照会事例への対応 |
4.2 | 適合性書面調査における疑義事項への対応 |
4.3 | TK 関連施設のGLP 調査における主な指摘事項 |
5 | 薬物動態試験に係る海外データの取扱い時の留意点 |
5.1 | 海外委託試験の信頼性確保・保証の一般的留意事項 |
5.1.1 | 外部委託試験施設の選択条件 |
5.1.2 | 委託機関の選定条件品質の7C |
5.1.3 | 自施設試験実施と外部委託試験施設利用のメリット・デメリット |
5.1.4 | 国内委託試験施設と国外委託試験施設利用のメリット・デメリット |
5.1.5 | 外部委託試験実施での留意点 |
5.2 | 薬物動態試験に係る海外データの考察・取扱い |
5.2.1 | 海外委託試験データの信頼性確保・保証 |
5.2.2 | データの信頼性 |
5.2.3 | 試験の信頼性 |
5.2.4 | 科学的妥当性・現在の科学水準・第三者からみた客観性 |
5.2.5 | QC チェック・QA レビュー・信頼性確保の取り決め |
5.3 | 海外データの適合性書面調査対応と対策及び今後の展開 |
6 | 薬物動態試験の今後の課題とその対応 |
6.1 | 適合性書面調査への対応 |
6.2 | 医薬品開発の現状と今後の課題 |
おわりに |
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第5章 | 薬物動態(「へ」項)の承認申請資料の信頼性確保・保証と作成時の留意点 |
はじめに |
1 | CTD-S(Safety:非臨床分野)作成時の留意点 |
1.1 | よいCTD 作成のための留意点 |
1.1.1 | 良いCTD とは |
1.1.2 | 資料作成体制・要員の整備 |
1.1.3 | CTD 作成プロセス・システムの確立 |
1.1.4 | 信頼性確保・保証(信頼性基準) |
1.2 | CTD-S 資料作成とそのフローチャート・プロセス |
1.2.1 | CTD-S 資料の作成での留意点 |
1.2.2 | CTD 申請資料作成のフローチャート |
1.2.3 | S-CTD 添付資料作成フローチャート |
1.2.4 | S-CTD 概要書作成フローチャート |
1.3 | CTD-S 作成上の留意点とそのポイント |
1.3.1 | 承認申請書に添付すべき資料の編集時の留意点 |
1.3.2 | 品質・非臨床・臨床分野に共通する留意事項 |
1.3.3 | 「CTD の構成」に対するQ&A |
1.4 | 配列・項目に沿った申請資料作成方法 |
1.4.1 | 第1 部作成時の留意点 |
1.4.2 | 第2 部作成時の留意点 |
1.4.3 | 第3 部作成時の留意点 |
1.5 | 第2部:「非臨床試験の概括評価及び概要」、「非臨床試験の概要文及び概要表」、及び第3部:「非臨床試験報告書」 |
1.5.1 | 非臨床試験の概括評価及び概要 |
1.5.1.1 | 非臨床試験の概括評価 −記載上の留意事項− |
1.5.2 | 非臨床試験の概要文及び概要表 |
1.5.2.1 | 非臨床試験の概要文 −記載上の留意事項− |
1.5.2.2 | 項内での情報の記載順序 |
1.5.2.3 | 図表の使用 |
1.5.2.4 | 非臨床概要文の内容 |
1.5.3 | 非臨床試験報告書 |
1.5.3.1 | 非臨床試験報告書の配列 |
1.6 | CTD 申請の経験に基づく留意事項 |
1.7 | e-CTD による承認申請 |
1.8 | CTD 申請資料の調査・監査での留意点 |
1.9 | CTD-S(薬物動態試験関連)資料における照合・整合性確認ポイント |
2 | 戦略的なS-CTD 申請資料作成上の留意点 |
2.1 | 申請資料作成上の戦略 |
2.2 | 戦略的な新薬承認審査資料作成のポイント |
2.3 | 製薬企業の経営戦略・展開 |
3 | 承認審査事例(指摘事例)への配慮 |
3.1 | 承認審査に関する審査報告書の一般公開 |
3.2 | 新医薬品面接審査会・専門協議指摘事項 |
3.3 | 新薬関係の調査会で出された指示事項 |
3.4 | 新医薬品申請におけるADME の重要性について |
4 | 医薬品開発の現状と今後の課題 |
4.1 | マイクロドーズ試験実施に関する課題 |
4.2 | 国際共同治験を実施する上での課題 |
おわりに |