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≪統計が苦手な人のための≫
治験実施/新薬申請時における分析法バリデーションの妥当性と実施範囲  
 
〜各パラメータ設定/同等性評価/照会事項の回答方法〜
[コードNo.12STP075]

■体裁/ B5判並製本 212ページ
■発行/ 2012年10月23日 サイエンス&テクノロジー(株)
■定価/ 59,400円(税込価格)
■ISBNコード/ 978-4-86428-057-0
 
グローバルに対応するための≪統計が苦手な人のための≫シリーズ第2弾!!
治験実施時/新薬申請時/試験法技術移転および分析法変更、各開発段階に合わせた分析法バリデーション実施方法
3極CTD申請を目指した設定根拠の妥当性とは。。。
技術移転試験のデザインと判定基準を図表を使って分かりやすく解説

著 者

城道修日本マイクロバイオファーマ(株)
数崎正人大日本住友製薬(株)
河ア孝男(株)応用医学研究所/シミックホールディングス(株)
岡崎公哉ファイザー(株)
高橋謙一KMT Pharm. Consulting Japan
郭秀麗パレクセル・インターナションナル(株)
岩田美紀(株)住化分析センター

書籍趣旨

・治験実施/新薬申請時それぞれの分析能パラメータ(特異性、直線性、真度、精度)の設定方法
・検出限界および定量限界の評価について、どのように考えるべきか
・実験計画法による真度および精度の評価について図表を用いて分かりやすく解説
・試験法技術移転、分析法変更時の同等性評価の具体的な考え方と必要なる分析能パラメータと科学的妥当性
・開発ステージ毎の取得すべき分析能パラメータを表にて比較してみました
・バイオ医薬品の各試験法のパラメータと試験デザインの設定方法を図表にて解説
・バイオ医薬品の承認申請資料における規格及び試験法に対する下記の照会事項の解説
 −等電点電気泳動
 −ペプチドマップ
 −高分子量たん白質及び関連たん白質の規格について
 −宿主細胞由来タンパク質 の含量について
 −高分子たん白質及び関連たん白質の規格について
 −原薬の含量違う製剤AおよびBの規格
 −他社の同等品試薬の使用に関して

目次

第1部≪入門編≫ 分析法バリデーション実施における分析能パラメータ毎の統計手法とデータのまとめ方
第1章入門的な統計の理解
1代表の数量的表し方
2ばらつきの数量的表し方
2.1平方和(sum of squares)S
2.2分散(variance)V, s2
2.3標準偏差(standard deviation)s
2.4相対標準偏差
3母数および統計量の記号
第2章分析法バリデーション実施に必要な統計手法の基礎と実践のポイント
1分布
1.1分布について
1.2正規分布(Normal distribution)
1.3標本の分布(t分布)
1.4χ2(カイ二乗)分布
1.5F分布
2検定と推定
2.1平均に関する推定
2.1.1大標本の場合の母平均の推定
2.1.2小標本(σ未知)の場合の母平均の推定
2.1.3小標本(σ未知)の場合の母平均の差の推定
2.2分散に関する検定と推定
2.2.1母分散の推定
2.2.2分散の比の推定
2.2.3多群の分散の比に関する検定(多群における最大分散比の検定)
2.2.3.1Cochranの検定
2.2.3.2Hartleyの検定
2.2.3.3Bartletの検定
2.3外れ値の検定
3分散に関する重要な規則
4直線回帰に関する統計
4.1直線回帰に関わる計算式
4.1.1回帰式の計算
4.1.2平方和の計算
4.1.3相関の計算
4.1.4回帰に関する標準偏差
4.1.5回帰直線の区間推定
5実験計画法
5.1一元配置実験
5.2二元配置実験
第2部≪中級編≫ 3極<グローバル>の要求に対応するための分析法バリデーションの検討事項とデータのまとめ方
第1章化学合成医薬品の規格設定と分析法バリデーション実施範囲 〜治験実施時〜
第1節分析法バリデーション実施におけるポイント〜分析能パラメータ選択(分析法バリデーションの必要範囲)の妥当性とその評価〜
はじめに
1分析法バリデーションの基本的手順
2純度試験の評価に必要な分析能パラメータ
3分析能パラメータの評価基準
4分析法バリデーションの実施時期
5特異性
6直線性
7真度
8精度
9精度の種類
9.1併行精度
9.2室内再現精度
9.3室間再現精度
10範囲
11頑健性
12堅牢性
おわりに
第2節分析法バリデーションで得られた真度や精度の値に基づいて分析法の妥当性を評価するための統計学的検証
1規格値に基づく精度の設定基準
2室内再現精度の判定方法
3工程管理指数
第2章化学合成医薬品の分析法バリデーション実施範囲と評価 〜新薬申請時〜
第1節分析法バリデーション実施におけるポイント
1分析能パラメータ選択と分析法バリデーション必要範囲
2特異性(Specification)の評価
2.1確認試験
2.2定量法と純度試験
3直線性(Linearity)の評価
3.1データの解析例
3.2評価
3.3参考事項
3.3.1直線が原点を通ることの評価
3.3.2評価の回数
4検出限界(Detection limit:DL)および定量限界(Quantitation limit:QL)の評価
4.1検出限界の推定理論
4.2検出限界と定量限界の推定
4.3標準偏差が一定であることの確認
4.4確認実験
5真度および精度の評価
5.1真度および精度とは
5.2精度の種類
5.3分析結果の統計モデル
5.4真度および精度の信頼区間推定
5.5真度および精度の解析例
6実験計画法による真度および精度の評価
6.1一元配置実験
6.2解析方法
6.3実験計画法における真度および精度の推定
6.4一元配置実験の解析例
6.5バリデーションと規格試験の繰り返し数
6.6室内再現条件と併行条件の繰り返し数
6.73濃度1因子実験
7分析法バリデーションにおける注意点
7.1試料の均一性の確認
7.2試料中のマトリックス
第2節分析法バリデーションで得られた真度や精度の値に基づいて分析法の妥当性を評価するための統計学的アプローチ
1評価に必要な因子
2精度の評価(含量分析)
2.1目標の室内再現精度を考える方法
2.1.1消費者危険率から考える
2.1.2生産者危険率から考える
2.2基準値を考える方法
2.2.1消費者危険が5%になるときのdL*を考える
2.2.2生産者危険率α*を考える
2.3分析法の精度と製品の工程能力
3真度の評価
3.1含量分析
3.1.1mL>cLの場合
3.1.2mL<cLの場合
3.2不純物分析
4真度および精度と規格
4.1規格設定の基本
4.2規格設定の考え方
第3節3極(グローバル)の要求に対応したフルバリデーション実施のタイミング
第3章試験法技術移転および分析法変更に伴う同等性評価の具体的な考え方/同等性評価に必要な分析能パラメータと科学的妥当性
はじめに
1試験法技術移転とそれに伴う同等性評価
1.1技術移転の方法
1.2技術移転の手順
1.2.1技術移転が必要な試験項目
1.2.2技術移転の流れ
1.2.3技術移転での主要事項
1.2.4技術移転計画書
1.2.5技術試験デザインと判定基準例
1.2.6受託試験検査機関への技術移転
2分析法変更とそれに伴う同等性評価
2.1試薬、資材または測定機器の変更
2.2測定者の追加や変更
2.3測定方法の変更
おわりに
第4章装置・機器のバリデーション/キャリブレーション
はじめに
1HPLCにおける機器の適格性評価
2計器や装置のキャリブレーション
第5章開発段階に合わせた分析法バリデーションの実施時期とその範囲
はじめに
1各開発ステージにおける分析法の目的
2ステージ分けした分析法検証の利点
3開発ステージと取得すべき分析能パラメーター
4開発初期でのバリデーションの例
おわりに
第6章3極当局にむけた承認申請資料作成
はじめに
1原薬の項
S原薬
S.1一般情報
S.1.1名称
S.1.2構造
S.1.3一般特性
S.2製造
S.2.1製造業者
S.2.2製造方法およびプロセス・コントロール
S.2.3原材料の管理
S.2.4重要工程および重要中間体の管理
S.2.5プロセス・バリデーション/プロセス評価
S.2.6製造工程の開発の経緯
S.3特性
S.3.1構造その他の特性の解明
S.3.2不純物
S.4原薬の管理
S.4.1規格および試験方法
S.4.2試験方法(分析方法)
S.4.3試験方法(分析方法)のバリデーション
S.4.4ロット分析
S.4.5規格および試験方法の妥当性
S.5標準品または標準物質
S.6容器および施栓系(品名、製造業者)
S.7安定性
S.7.1安定性のまとめおよび結論
S.7.2承認後の安定性試験計画の作成および実施
S.7.3安定性データ
2製剤の項
P製剤
P.1製剤および処方
P.2製剤開発の経緯
P.2.1製剤成分
P.2.1.1原薬
P.2.2製剤
P.2.2.1製剤設計
P.2.2.2過量仕込み
P.2.2.3物理的化学的および生物学的性質
P.2.3製造工程の開発の経緯
P.2.4容器および施栓系
P.2.5微生物学的観点からみた特徴
P.2.6溶解液や使用時の容器/用具との適合性
P.3製造
P.3.1製造者
P.3.2製造処方
P.3.3製造工程およびプロセス・コントロール
P.3.4重要工程および重要中間体の管理
P.3.5プロセス・バリデーション/プロセス評価
P.4添加剤の管理
P.4.1規格および試験方法
P.4.2試験方法(分析方法)
P.4.3試験方法(分析方法)のバリデーション
P.4.4規格および試験方法の妥当性
P.4.5ヒトまたは動物起源の添加剤
P.4.6新規添加剤
P.5製剤の管理
P.5.1規格および試験方法
P.5.2試験方法(分析方法)
P.5.3試験方法(分析方法)のバリデーション
P.5.4ロット分析
P.5.5不純物の特性
P.5.6規格および試験方法の妥当性
P.6標準品または標準物質
P.7容器および施栓系
P.8安定性
P.8.1安定性のまとめおよび結論
P.8.2承認後の安定性試験計画の作成および実施
P.8.3安定性データ
3その他の項
A.1製造施設および設備
A.2外来性感染性物質の安全性評価
A.3添加剤
第7章CMC品質に関する照会事項と回答方法
はじめに
1照会事項と回答方法
1.1製造
1.1.1類似の照会が出された事例
1.1.2回答の際に参考となる資料
1.1.3回答方法
1.2規格及び試験方法
1.2.1類似の照会が出された事例
1.2.2回答の際に参考となる資料
1.2.3回答方法
1.3安定性試験
1.3.1類似の照会事項が出された事例
1.3.2回答の際に参考となる資料
1.3.3回答方法
1.4その他について
1.4.1照会事例
1.4.2回答の際に参考となる資料
1.4.3回答方法
2照会・回答の際の留意点
2.1国内製造医薬品(原薬)
2.2外国製造医薬品(原薬)
おわりに
第3部バイオ医薬品の規格設定と分析法バリデーション実施範囲
第1章バイオ医薬品の規格
はじめに
1規格及び試験方法の設定に考慮すべき基本事項
1.1物理的化学的性質、生物活性及び不純物特性
1.1.1物理的化学的性質
1.1.2生物活性
1.1.3不純物特性
1.2製造工程
1.3原薬及び製剤の安定性
1.4非臨床及び臨床試験の成績
2試験方法の選択
3ロット分析
4規格及び試験方法の妥当性
第2章バイオ医薬品の品質試験の試験法設定及び分析法バリデーションの具体的実施例
はじめに
1バイオ医薬品とは
1.1バイオ医薬品の分類
1.2バイオ医薬品の構成成分
1.3目的物質関連物質
1.4バイオ医薬品の性質
2品質評価試験の設定方法について
2.2品質試験(規格および試験方法)
3分析法バリデーションとは
3.1分析法バリデーションのガイドライン
3.2測定値の概念
3.3分析能パラメータ
3.4バリデーション判定基準設定とその根拠
3.5バイオ医薬品の分析法バリデーション実施における留意点
4バイオ医薬品の分析法バリデーション実施例
4.1確認試験
4.2純度試験
4.3力価試験
5バリデーションの実施時期
まとめ
第3章申請資料作成における留意点
はじめに
1規格及び試験方法
2試験方法(分析方法)
3試験方法のバリデーション
4ロット分析
5規格及び試験方法の妥当性



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