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【 洗 浄 全 集 】
製造設備の洗浄バリデーションと3極要求事項対応  
 
〜製造品目特性を考慮した洗浄手法と基準値設定〜
[コードNo.13STP081]

■体裁/ B5判上製本 395ページ
■発行/ 2013年6月27日 サイエンス&テクノロジー(株)
■定価/ 64,800円(税込価格)
■ISBNコード/ 978-4-86428-074-7
 
【PIC/S GMP対応】原薬/製剤/バイオ医薬品各洗浄バリデーションの実例と
各製造品目別効果的・効率的な洗浄方法


*PIC/S査察で国内企業が洗浄バリデーションで求められる要求事項/現行との差異*
*残留許容基準の設定根拠/基準値の計算方法/サンプリング方法の設定と科学的根拠*
*製造設備の日常的洗浄手順/クリーンルーム・無菌製造区域の扱い/作業者教育・手順書例*

執筆者

野崎義人大日本住友製薬(株)
宮嶋勝春武州製薬(株)
小宮正明武州製薬(株)
安部義昭武州製薬(株)
三宅幸弘キョーリン製薬グループ工場(株)
松本博明旭化成ファインケム(株)
河ア忠好GEヘルスケア ジャパン(株) 技術顧問
宮木晃SANSHO(株) テクニカルアドバイザー
村上大吉郎(株)大氣社
長岡明正元 塩野義製薬(株)
島一巳東洋エンジニアリング(株)
杉浦彰彦イカリ消毒(株)
小阪教由(株)ハマネツ
水谷旬新日本空調(株)

書籍趣旨

<ここがポイント>

*PIC/S GMP要求事項をふまえた各製造品目別洗浄バリデーション実施例と査察対応*
・PIC/S GMPガイドラインに基づく医薬品製造における洗浄バリデーション要件の理解
・効率的な洗浄バリデーション実施のためのアプローチ方法
・洗浄性を担保するための残留許容基準値の設定とその根拠
・各社事例にもとづいたサンプリングポイントの選定法
・洗浄バリデーションマスタープラン、「わかりやすく、間違いにくい」洗浄バリデーション作業手順書作成事例

*欧米当局が要求する洗浄バリデーション基準と現行との差異を明確にし、リスク評価に基づいた洗浄プロセスの設計と原薬・製剤・バイオ医薬品各製造品目別効率的な洗浄バリデーションの実施法を明示*

*原薬・製剤・注射剤・バイオ医薬品・治験薬、、各製造品目別設備・機器の詳細な洗浄手法*
・原薬・製剤・注射剤・バイオ医薬品、、、製造品目・汚れ別に具体的な装置の洗浄手法を提示。
・高薬理活性物質を扱う場合、マルチパーパスプラントにおける洗浄手法・留意点
・封じ込め設備での洗浄のポイント、クリーンルーム・無菌製造区域における洗浄・清掃・消毒の手順解説。
・作業者の教育法・適格性判断、作業手順書作成事例
・クリーンホールドタイム、ダーティホールドタイムの検証方法

*他社はどのように実施しているのか?洗浄手順は?洗浄性の評価方法は?洗浄における逸脱・変更管理は?洗浄剤の選択基準はどうするべき?医薬品製造に関わる皆様が“今、現在抱える疑問”を各社の事例をもとに解決*

<本文抜粋>

注射剤の製造においては、注射剤に共通な重要品質特性である無菌性の確保、エンドトキシンの除去、不溶性微粒子(異物)の管理が大切である。また医薬品は少量多品種生産が多く製造設備も専用設備が少なく共用設備が多い。このため製造設備の品種切り替え洗浄が頻繁に実施される、この洗浄を確実に実施しないと次製品とコンタミネーションが発生する。…本章ではアンプル注射剤製造設備の内、薬液と直接接する設備の洗浄方法及びその留意点について解説する。(第3部第3章抜粋)

・・・これからの日本の医薬品産業におけるGMP 管理とそれを監視する規制当局の動きに注目せざるを得ない。PIC/S のGMP 管理基準全体をとらえると範囲が非常に広くなるため、ここでは医薬品製造における重要項目として位置付けられている交差汚染の防止や不純物の混入を予防するための管理として求められている洗浄バリデーションについてPIC/S に参加している規制当局の査察時の注目点とその対応を見ていくことにする。(第4部第7章抜粋)

・・・また破線で仕切られた後段の工程ではクロマトグラフィーを用いた精製工程が示されているが多くは3段階、あるいは4段階のクロマトグラフィーによる精製が行われているのが一般的である。その後ウイルスの除去工程等を経て最終的にUF/DF 工程により低分子不純物を除くと共にバルク原薬として適当な安定溶液に調整して製剤工程へと移管される。ここではこのようなバイオ医薬品製造工程において用いられる機器及び装置の洗浄バリデーションを行うために必要な計画と実際の作業及び評価法に関して紹介する。(第7部第2章抜粋)

目次

第1部 洗浄に関わる各種規制、ガイドライン

はじめに
1バリデーションの定義
2洗浄と洗浄バリデーション
3洗浄バリデーションにおける日米欧の規制とガイドライン
3.1日本
3.2米国
3.3欧州
3.4WHO
4GMP事例(Q&A)について

第2部 製薬用水(洗浄水)選定についてと洗浄の評価

1水の科学(Water Science)の発達による生体と水との重要な関係の把握
1.1水について
1.2生体と水
1.3製薬用水の定義と重要性
1.4製薬用水の品質管理(2011年3月24日発行、JP16参考情報:G8水関連)
1.5製薬用水の選択
1.6洗浄の基本的な考え方
1.7滅菌における洗浄の意義と関連指標
1.8洗浄の基本
1.9汚れは何故落ちるのか
1.10汚染危険度分類と汚染除去対応
1.11水道水中の貧栄養細菌
1.12洗浄の評価
まとめ

第3部 各製造品目特性を考慮した具体的洗浄方法

第1章原薬製造設備・機器における洗浄手法
第1節原薬製造設備の汚れ別洗浄方法選定
はじめに
1原薬製造設備の概要
2原薬製造プロセスと設備の詳細
2.1反応工程(合成工程)
2.2分離精製工程
2.3抽出工程
2.4蒸留、濃縮工程
2.5晶析工程
2.6ろ過工程
2.7膜分離工程
2.8クロマト精製工程
2.9乾燥工程
2.10粉砕工程
2.11篩過(分級)工程
第2節原薬製造設備の洗浄方法、留意点
はじめに
1洗浄バリデーションの一般的要件
2原薬製造設備の洗浄
2.1洗浄プロセスの開発
2.2残留に影響を及ぼす要因
2.3洗浄対象物質
2.4洗浄バリデーション
2.4.1洗浄バリデーションの意図
2.4.2実使用状態を反映
2.4.3洗浄バリデーションプロトコル
2.4.4洗浄後の評価(サンプリング)
2.4.5残留物の分析方法
2.4.6残留許容限界の設定
2.4.7バリデーション実施後の定常評価
2.4.8微生物の評価
2.5原薬製造設備洗浄の実際
2.5.1塔・槽類の洗浄方法
2.5.2配管類の洗浄方法
2.5.3遠心機の洗浄方法
2.5.4乾燥機(真空攪拌式)の洗浄方法
2.5.5マニュアル洗浄
2.5.6定置洗浄(CIP)
2.6設備洗浄後の評価
2.6.1目視法
2.6.2蒸発残留物
2.6.3pH
2.6.4イオン強度
2.6.5電導度法
2.6.6可視・UV分析法
2.6.7分離分析法、定量
2.6.8TLC法
2.6.9TOC法
2.7原薬製造設備洗浄の留意事項
第2章製剤製造設備汚れ別洗浄・滅菌方法選定
第1節製剤製造設備
はじめに
1洗浄対象物と洗浄に係わる留意点
1.1薬物とその分解生成物
1.2添加剤
1.3洗浄剤
1.4微生物
2内服固形製剤製造装置の洗浄方法
2.1マニュアル洗浄(Manual Cleaning)
2.2定置洗浄(CIP:Cleaning in Place)
2.3準自動洗浄(Semi-Automated Cleaning)
2.4定置外洗浄(COP:Clean Out of Place)
2.5プラセボ洗浄
2.6使い捨て(あるいは専用部品化)
3代表的な製造設備の日常洗浄手順
3.1洗浄バリデーションプロトコールの構成
3.2流動層乾燥機の洗浄手順
3.3高速攪拌造粒機の洗浄手順例
3.4打錠機の洗浄手順例
3.5コーティング機の洗浄手順例
3.6CIP洗浄による溶液タンク洗浄手順例
4クリーンホールドタイム(CHT)とダーティホールドタイム(DHT)
5治験薬製造時の洗浄
6装置が設置している部屋の床・天井の洗浄
7逸脱・変更管理
おわりに
第2節製剤製造設備の洗浄方法、留意点
はじめに
1行政文書に見る洗浄
2洗浄に影響を与える各種要因
2.1洗浄方法
2.1.1マニュアル洗浄(Manual Cleaning)
2.1.2定置洗浄(CIP)
2.1.3プラセボ洗浄
2.2洗浄性を考慮した装置の材質・構造
2.3洗浄に使用する各種用具
2.4クリーンホールドタイム(CHT)とダーティホールドタイム(DHT)
2.5作業者の適格性
3洗浄に関わる疑問と留意点
3.1洗浄手順は標準化されるべきか
3.2洗浄剤の選択基準をどうするか
3.3サンプリング方法としてどれが適切か
3.4サンプリング法としてスワブ法を選択する場合の検討事項は何か
3.5目視だけで洗浄バリデーションは可能か
3.6リンス水やTOCを利用することは可能か
3.7装置一つ一つについて洗浄性の検証が必要か
おわりに
第3章注射剤製造設備における洗浄方法
はじめに
1注射剤の剤形
2洗浄方法
2.1手動洗浄
2.2装置洗浄
3装置洗浄について具備すべき点
3.1超音波洗浄
3.1.1キャビテーション効果
3.1.2加速度
3.1.3直進流
3.2超音波洗浄機の選定
3.2.1普通の汚れ
3.2.2頑固な汚れ
3.2.3繊細な汚れ
3.3スプレーノズル、スプレーボール
3.3.1スプレーノズル
3.3.2スプレーボール
4洗浄の基本的な考え方
5洗浄水
6注射剤各製造設備の洗浄方法及び留意点
6.1調整タンク、ろ過装置(電磁弁、ろ過器、受液タンク)
6.1.1調整タンク
6.1.2ろ過装置(電磁弁、ろ過器、受液タンク)
6.1.3留意点
6.2懸濁注、凍結乾燥注、ろ過部品
6.2.1懸濁注用調製、ろ過、受液タンクの洗浄、滅菌
6.2.2凍結乾燥注用調製、ろ過、受液タンクの洗浄、滅菌
6.3非水性注調製、ろ過設備の洗浄
6.4充填機部品の洗浄
6.4.1洗浄室
6.4.2充填針、充填ポンプの洗浄
6.4.3留意点
6.5充填設備のCIP、SIP
6.6凍結乾燥庫のCIP、SIP
6.6.1CIP
6.6.2SIP
6.6.3SIPの留意点

第4部 3極要求事項をふまえた戦略的な洗浄バリデーションの実施

第1章洗浄バリデーションに関わる洗浄バリデーションマスタープラン作成方法
はじめに
1洗浄バリデーションマスタープランの戦略的アプローチの確立方法
1.1対象範囲の明確化
1.2洗浄バリデーション対象の選出による戦略的アプローチ
1.3洗浄バリデーションのライフサイクル
2洗浄バリデーションマスタープランの文書化
2.1文書表題、文書番号、改訂番号及び改訂履歴
2.2承認者
2.3文書構成
2.4洗浄バリデーションマスタープラン作成にあたっての前提
2.5改訂
3洗浄バリデーションマスタープランの各記載項目
3.1総括及び結論
3.2目的
3.3範囲
3.3.1対象製剤
3.3.2対象工程
3.3.3対象機器
3.4背景
3.5概要
3.5.1製造工程概要
3.5.2洗浄工程概要
3.6責務
3.7洗浄剤情報
3.8バリデーションアプローチ
3.9洗浄バリデーション対象製剤の選出及び選定理由(ワーストケースの選定及びその根拠)
3.10実施方法
3.11試験項目
3.12試験方法
3.13判定基準
3.14逸脱
3.15変更
3.16バリデーション完了後のバリデート状態の維持管理について
3.17スケジュール
3.18成果物
3.19予定していた全ての活動終了時のクローズアウト報告方法
3.20その他の注意点
おわりに
第2章一般的要求事項
はじめに
1一般的要求事項
第3章許容残留量の設定
はじめに
1許容残留量の設定
2許容残留量の設定の例
2.1製剤設備の実施例
2.2原薬設備の実施例
2.2.1前製品の混入率
第4章サンプリング方法の設定
1サンプリング方法概略
2主要なサンプリング方法と留意点
2.1スワブ法
2.2リンス法
2.3ダミー(プラセボ)法
3原薬設備におけるスワブ実施箇所の選定
4製剤設備における留意点とスワブ箇所の選定
4.1粉砕機
4.2篩過機
4.3練合機
4.4造粒機
4.5乾燥機
おわりに
第5章目視検査員の教育訓練
はじめに
1座学
1.1洗浄バリデーションの定義
1.2手動洗浄と自動洗浄
1.3洗浄の構造と要素
1.4注射剤製造設備の洗浄方法
1.4.1洗浄水の選定
1.4.2空気のクリーン度
1.4.3注射剤製造設備の洗浄方法
1.5洗浄バリデーション
2実地教育
2.1目視検査員教育訓練実施者の検査確認能力の検証
2.1.1目視検査員の検査確認能力検証用サンプルの作成
2.1.2目視残留限度
2.2目視検査員の教育訓練計画
2.3座学教育
2.4教育訓練の必要性
2.5座学理解度の評価
2.6実地教育
2.6.1薬剤塗布板を用いての目視検査習熟
2.6.2調整タンク品種切り替え洗浄後の目視検査
2.6.3目視検査員としての適性評価
2.6.4調整タンク品種切り替え洗浄後の目視検査
2.6.5教育訓練完了確認評価法
2.6.6スキル登録
第6章洗浄作業手順書作成のポイント
はじめに
1洗浄バリデーションにおける検討事項
1.1洗浄バリデーションとは
1.2洗浄バリデーションにおける検討課題
2洗浄バリデーション戦略としてのワーストケース
2.1ワーストケースアプローチとは
2.1.1薬物に対するワーストケースの考え方
2.1.2含量の異なる製品(同一薬物を含む場合)に対するワーストケースの考え方
2.1.3装置に対するワーストケースの考え方
2.1.4洗浄確認場所に対するワーストケースの考え方
2.1.5微生物に対する考え方
2.2ワーストケース適用事例
3洗浄バリデーション作業手順書の作成
3.1作業手順書とは何か
3.2洗浄作業手順書の事例
おわりに
第7章PIC/S査察と洗浄バリデーションに対する要求事項
はじめに
1医薬品GMPとPIC/S
1.1PIC/Sとは?
1.2PIC/Sの役割
1.3PIC/Sへの参加の意味
2PIC/S医薬品製造GMPガイドライン
2.1医薬品製造GMP
2.2GMPのパラダイムシフトと洗浄バリデーション
3PIC/SによるGMP査察と洗浄バリデーション
3.1洗浄バリデーションに関するPIC/S GMP査察のポイント
3.1.1洗浄バリデーションの計画
3.1.2洗浄バリデーションにおけるリスク分析
3.1.3洗浄バリデーションのプロセス開発
3.1.4洗浄バリデーションのプロセス管理パラメータ
3.1.5洗浄バリデーションで用いられる分析法のバリデーション
3.1.6分析結果の判断と残留限度値
3.1.7CAPAとチェンジコントロール
3.2PIC/S GMP査察に際しての洗浄バリデーションの確認ポイント
4日本のPIC/Sへの参加の意味と今後の対応
おわりに

第5部 マルチパーパスプラントにおける具体的洗浄方法

第1章マルチプラントにおける洗浄の位置づけ
はじめに
1医薬品製造工場を取り巻く動向とその背景
2洗浄の重要性
3洗浄品質確保のための因子
4洗浄方法の見直し
4.1液体を扱う場合でのCIP、COP
4.2薬理活性の高い粉体を扱う場面でのWIP
5洗浄評価基準
6洗浄バリデーション負荷軽減の方策
7洗浄残留量の計算事例
8洗浄評価のためのツール
第2章洗浄しやすい配管系・機器
はじめに
1洗浄しやすい配管系
1.1流速
1.2配管のレイアウト
1.3配管の勾配
1.4配管分岐部
1.5継ぎ手部における溜まり
1.6ライニング配管における溜まり
1.7コールドスポット
1.8バルブの選定
1.9ホースの選定
1.10切替え部の洗浄
1.11ピグ配管
1.12配管構成部品
1.13設置環境
2洗浄しやすい機器
2.1反応釜
2.2反応釜内
2.3反応釜底部
3封じ込め設備における分解洗浄しやすい機器
3.1洗浄のために開放せざるを得ない封じ込め機器
3.2アイソレータ内に組み込まれる機器の設計
3.3大型封じ込め機器における洗浄性の改善
おわりに

第6部 クリーンルームの洗浄方法

第1章クリーンルームの種類と特性
はじめに
1空気浄化システムの概要
2クリーンルームの種類
2.1インダストリアルクリーンルーム(ICR)
2.2バイオロジカルクリーンルーム(BRC)
2.2.1バイオロジカルクリーンルームの4つの原則
2.3バイオハザード対策用クリーンルーム
3クリーンルームの規格と空調システム設計と管理
3.1クリーンルームの清浄度規格
3.1.1一般的なクリーンルーム規格
3.1.1.1米国連邦規格/FED-STD-209E
3.1.1.2ISO規格/ISO14644
3.1.1.3日本工業規格/JISB9920
3.1.2無菌医薬品製造施設におけるクリーンルーム規格
3.1.2.1三極GMP規格
3.1.2.2食品製造工場の微生物規格
3.2クリーンルームの空調システム
3.2.1クリーンルームの設計コンセプト
3.2.2ゾーニング
3.2.3空調システム設計
3.2.4クリーンルームの性能評価
3.2.5空調設備機器の保全管理
第2章クリーンルームの清掃・洗浄・殺菌手順と清浄化方法
はじめに
1粒子(塵埃・汚れ)の発生源について
2粒子(塵埃・汚れ)の清掃(除去)方法
3クリーンルーム洗浄・薬剤殺菌
3.1クリーンルーム洗浄・薬剤殺菌の目的と洗浄バリデーション
3.2清掃・洗浄技術と手順
3.2.1作業手順
3.2.1.1養生
3.2.1.2洗浄
3.2.1.3回収
3.2.1.4薬剤と使用方法
3.2.1.5クリーンルームの薬剤による消毒の作業管理の実際
4クリーンルームのガス殺菌の考え方と作業管理の実際
4.1クリーンルームの滅菌・殺菌について
4.2滅菌バリデーションとバイオバーデンの考え方
4.3ホルムアルデヒドガス殺菌
4.4各種殺菌剤使用方法手順
4.4.1噴霧、発生器などの準備(機器の搬入と養生など)
4.4.2噴霧器、発生器などおよび濃度・温度センサー、分解または吸着装置、バイオロジカルインジケータ・ケミカルインジケータの設置
4.4.3各種機器による殺菌開始(噴霧、ガス発生)
4.4.4ガスなどの除去および分解装置の設置
4.4.5排気(終了)
4.5蒸気化過酸化水素ガス殺菌
4.5.1ネブライザー/エアロゾル噴霧
4.5.2ドライ方式
4.5.3ウェット方式
4.6過酢酸系除菌剤によるドライフォグ殺菌
4.7オゾンガス殺菌
4.8二酸化塩素ガス殺菌
4.9クリーンルーム環境殺菌に使用する5種の薬剤比較
4.10全ての殺菌作業の妥当性確認
おわりに
第3章無菌製造区域の滅菌・消毒の実際
はじめに
1ホルムアルデヒドと代替殺菌剤
1.1ホルムアルデヒドガス
1.2ホルムアルデヒド代替殺菌剤比較
1.2.1ホルムアルデヒドとオゾンの比較
1.2.2酸化を機序とする殺菌剤
2オゾンの殺菌基礎試験データ
2.1オゾン滅菌のD値測定
2.1.1基礎殺菌試験用オゾンの曝露装置
2.1.2指標芽胞と培養
2.1.3D値とは
2.1.4D値を求める
3CR内の滅菌バリデーション
4オゾン微生物制御システム
4.1システムの概要
4.2室内オゾン濃度の推移
4.3CR内のオゾン拡散性と再現性確認
5クリーンルーム内の無菌性確認
6耐オゾン性材料の選定
6.1オゾン曝露条件の設定
6.2耐オゾン性試験結果
おわりに
第4章クリーンルーム(CR)の入退室管理・作業員教育
はじめに
1CRの4原則
2人体からの発塵機構
3適性な服装・着用
4人の位置取り・適性な動作
5作業者への管理・教育の要点/注意点
6クリーン手袋の着用方法
7クリーンスーツの洗濯頻度・劣化
8CR国際資格認証制度の動向

第7部 バイオ医薬品製造における洗浄方法

第1章バイオ医薬品製造設備の洗浄バリデーション
はじめに
1医薬品製造GMPと洗浄バリデーション
1.1GMPと品質保証
1.2洗浄バリデーションとは
2各国のレギュレーションと洗浄バリデーションの考え方
2.1GMPにおけるパラダイムシフト
2.2洗浄バリデーションに関する日米欧(三極)の考え方
3洗浄バリデーションの内容
3.1洗浄プロセスの設計と開発
3.2洗浄対象設備
3.3機器・設備洗浄の原則
3.4洗浄バリデーションで考慮すべき因子
3.5残留許容基準設定の考え方
3.6バリデーションされた洗浄プロセスの管理
第2章バイオ医薬品製造における洗浄バリデーションの実際
はじめに
1洗浄バリデーションの計画と手順
1.1対象機器・設備
1.2リスク分析とブラケッティング
2残留許容限界値
2.1洗浄プロセス開発のためのサンプル選択
2.2洗浄プロセス開発のための機器・装置表面の評価
2.3実験室における洗浄プロセスの評価
2.4残留許容限度値の設定
3サンプリング
3.1スワブサンプリング法
3.2リンスサンプリング法
3.3プラセボ法(ブランク・ラン)
3.4サンプリングの回収率の測定
4分析法とそのバリデーション
4.1分析法
4.2分析法のバリデーションとICH Q2ガイドライン分析能パラメータ及び頑健性の確保
5測定値と統計処理
5.1最大値と代表値
5.2平均値と代表値
5.3標準偏差
5.4シックスシグマ
6工程管理とベリフィケーション
6.1工程管理
6.2ベリフィケーション
おわりに



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