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スケールアップ・ダウン検討/失敗例/解決(対処)法
45の事例  
 
〜医薬品の開発段階から商用生産に至る過程で実際に経験したスケールアップで「どう考えたか」がわかる〜
[コードNo.18STP129]

■体裁/ B5判 240ページ
■発行/ 2018年8月30日 サイエンス&テクノロジー(株)
■定価/ 48,600円(税・送料込価格)
■ISBNコード/ 978-4-86428-180-5
 
【おかしいと思ったらあきらめない!必ず仕組みがある!】
スケールアップは思い通りになることはなく、
失敗経験を積む重ねることでその後の商用生産に役立つケースが多い!

 開発段階から商用生産に至る過程で実際に経験したスケールアップ製造での
失敗例、対応策(考え方、実験法)、変更に伴う同等性、変更管理をどのように考えたか、
更にそこから考えられるリスク、対応策について45の事例で紹介

著者

(株)三和ケミファ 医薬品事業部 統括本部長 薬学博士 丸橋 和夫 氏

     兼任:
     提携先(中国:2社)の技術、GMPの指導も兼務

     主な経歴:
     1979.和光純薬工業株式会社入社、東京研究所主席研究員を経て、
     1991.大鵬薬品工業株式会社入社、
         工業化技術研究所所長、合成技術研究所所長を経て、
     2007.三菱商事株式会社入社、先端化学品本部
         技術顧問(兼)常熟力菱精細化工有限公司(中国、常熟市)
         研開部本部長を経て、
     2008.株式会社エースジャパン入社、常務取締役山形工場長を経て、
     2015.株式会社三和ケミファ入社、現在に至る。
     1983.薬学博士(岐阜薬科大学)。

     主な研究・業務:
     有機合成化学、プロセス化学、医薬品化学、一貫して医薬品原薬、
     中間体の商用化を目的としたプロセス検討
     〜商用生産を担当。この間、治験薬品質管理者(原薬)、
     医薬品製造管理者を兼務し、品質保証業務も経験。

     業界での関連活動:
     米国化学会、日本プロセス化学会 会員
     東京大学大学院 薬学系研究科 薬学部 研究員

趣旨

 おかしいと思ったらあきらめない!必ず仕組みがある!
 スケールアップの基本は有機化学である。実験を行うと一見理解できないような結果に出会うことがあるが、必ず仕組みがあり、仕組みがわかるとそのテーマだけでなく、それ以外のテーマでも考えるようになる。仕組みを理解する習慣をつけるべきである。スケールアップは思い通りになることはなく、失敗経験を積む重ねることでその後の商用生産に役立つケースが多い。

 どんな簡単な反応であっても、必ず仕組みがある。プロセスを開発・設計する場合、仕組みの理解度がそのプロセスの完成度にも関係してくる。仕組みの理解が不十分の状態で原薬、中間体の製造を開始すれば、必ず、逸脱、異常、バラツキ・・・・失敗の形で結果が出る。プロセスだけでなく、プロセスで使用する原料、設備の理解も必要である。経験からであるが、プロセス開発の担当者の立場に立つと自分で担当できるテーマ数は限られる。大事なのは担当した一つ一つのテーマの仕組みを理解し、他のテーマにも応用できるように一般化して次のテーマに臨む姿勢が全てと考える。

 本書では、医薬品開発では絶対に避けられないスケールアップに焦点を絞り、開発段階から商用生産に至る過程で実際に経験したスケールアップ製造での失敗例、そこで考えた対応策(考え方、実験法)、変更に伴う同等性、変更管理をどのように考えたか、更にそこから考えられるリスク、対応策についても説明する。


目次

事例1スケールアップできない 〜カラム分離精製工程の回避〜
事例2ニトロ化工程の転位反応が原因でスケールアップ製造できない
事例3低温反応が原因でスケールアップできない 〜低温反応の回避〜
事例4思わぬ結果 〜スケールアップ前のチェック項目〜
事例5危険が伴う反応開始 〜グリニヤール反応のスケールアップ〜
事例6溶解性が悪く、再結晶できない 〜再結晶プロセスのスケールアップ〜
事例7スケールアップ過程で確認された結晶多形の管理とその考え方
事例8結晶多形の管理 〜外部委託先でのスケールアップ〜
事例9設備の性能を見誤った 〜スケールアップと目的物の安定性〜
事例10スケールアップ製造したら生成物が漏洩 〜炭酸ガスが発生するプロセスのスケールアップ〜
事例11どんな条件で乾燥してもアセトニトリルが除けない 〜スケールアップに伴う溶媒和物の扱い方〜
事例12スケールアップしたら反応が完結しない 〜懸濁反応の考え方〜
事例13スケールアップしたらクリーム状で遠心脱水できない 〜対応策の例〜
事例14スケールアップ製造で青酸ガスが必要になった 〜一つの回避法〜
事例15結晶多形の規格の決め方 〜製造場所の変更と変更先でのスケールアップ〜
事例16異物混入 〜製造場所の変更、技術移転とGMP監査〜
事例17過酸化水素による酸化反応 〜危険なプロセスのスケールアップとスケールダウン実験〜
事例181 gは合成できたが、10 gスケールでは不可! 〜不安定な中間体を含むプロセスのスケールアップ〜
事例19先入観で検討を進めて失敗 〜ピリジン・無水硫酸錯体(硫酸エステル化剤)製造のスケールアップ〜
事例20実験結果の重要性 〜THFの開環反応のスケールアップ〜
事例21安定性の悪い中間体のスケールアップ製造とその応用 〜ベンジルアルコール誘導体のクロル化反応〜
事例22爆発性のある中間体のスケールアップ製造 〜プロセスは変えられるが目的物の物性(安全性)は変えられない〜
事例23保護基の必要性と工程簡略化 〜フェノール誘導体の臭素化工程のスケールアップ〜
事例24爆発性のある中間体が生成するプロセスのスケールアップ 〜プロセス改良できないまま臨床試験終了〜
事例25原料が入手できない 〜プロセス開発とプロセスに合った規格の原料入手〜
事例26商用生産前の出発原料の規格の見直し 〜異性体管理〜
事例27スケールアップしたら残留溶媒規格をクリアできない 〜開発段階と商用原薬の残留溶媒規格〜
事例28アミノチアゾール酢酸誘導体のプロセス開発と商用生産
事例29(28-2)実験するまでわからない 〜爆発性中間体の回避〜
事例30(28-3)簡単な反応ほどスケールアップが難しい 〜臭素化工程のスケールアップ〜
事例31(28-4)チオ尿素によるチアゾール閉環工程での塩基の選択、副生するanti異性体の除去
事例32(28-5)クロルアセチル化工程の簡略化 〜操作が煩雑、抽出−濃縮工程の省略〜
事例33(28-6)クロルアセチル体の加水分解生成物の単離法
事例34(28-7)スケールアップしたら異性化 〜再結晶プロセスのスケールアップ〜
事例35(28-8)加水分解工程の改良、クロルアセチル化工程を含めた操作簡略化
事例36(28-9)溶媒回収しないと採算が合わない 〜五塩化リンによるクロル化プロセスの溶媒回収〜
事例37乾燥設備の選択を誤って失敗 〜水和物を無水和物に変換するプロセスのスケールアップ〜
事例382バッチ目からエステル交換反応が進まなくなった 〜スポット生産からキャンペーン生産への切り替え〜
事例39設備変更して本当の反応の姿がわかった 〜スケールアップに伴う設備の変更〜
事例40分液不良 〜出荷、受け入れ試験適合にもかかわらず使用不可〜
事例41高純度の原料に変更して逸脱 〜商用生産中の原料メーカーの変更〜
事例42中間体、製品が突然着色 〜設備補修の影響〜
事例43季節が影響するプロセスとその改良 〜技術移転の注意点〜
事例44乾燥時間が突然2倍に 〜水和物が乾燥プロセスに及ぼす影響〜
事例45商用生産中の収率バラツキの原因 〜必ず原因がある〜



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