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査察指摘事例をふまえた
医薬品の試験検査室/製造工程における
OOS/OOT調査・手順と事例考察
〜OOS/OOTが起きた時の初動調査/製造工程調査/ 再試験/ 再サンプリング〜

[コードNo.19STP130]

■体裁/ B5判並製本 309ページ
■発行/ 2019年2月12日 サイエンス&テクノロジー(株)
■定価/ 59,400円(税・送料込価格)
■ISBNコード/ 978-4-86428-181-2

#OOS/OOT の考え方とOOT 導入
最近のFDA の査察ではラボエラーか製造のエラーかをできる限り追及するように指導している。
FDA 査察対応としては、ラボエラー調査をQC だけに任せるのではなく、QA 自ら、試験者にインタビューしたり、
同じサンプルでの追加の試験を行う等してラボエラーの調査を徹底的に行うことが求められているので、
1件1件のOOS 対応を確実に行うことになる。
調査の追加試験(同じサンプルの試験)等により、ラボエラーの可能性があるものはラボエラーと判断できるように、
また根拠データでラボエラーと説明できるようにしてラボエラーと判断する。


#OOS/OOT が起きた時の初動調査/製造工程調査/ 再試験/ 再サンプリング方法
原因を明確に特定できない場合があり、その場合は、すべての調査結果に基づき、科学的な判断が必要となる。
OOS、OOT の調査は市場に対して大きな影響を与えることから、企業は最優先で取り組まなければならない。
調査結果は、最終的な判断の材料となるため、
すべての結果は、データインテグリティの確保が必要となる。
また、最終的にOOS、OOT と判断された場合は、是正・予防措置を行う必要があり、 医薬品のライフサイクルを通じて改善されていく必要がある。


# CAPA の運用と現場改善
FDA は、Warning Letter の発出にあたり、
「この指摘に対しては、適切に是正措置及び予防措置(CAPA)で処理すること」を求めている。
GMP 省令では、是正措置として規定されているが、予防措置としては明確に記載がない。
しかし、現状、多くの場面でCAPA 対応が必要である。
CAPA について改めて考えた上で、どのように現場改善につなげていくかを解説する。


#OOS/OOT に対するData Integrity の強化
多くの製造所は試験室から得られるデータ完全性(Data Integrity)の強化を図っているが、
明確に何をどのようにして(What (何を)、Where(どこで)、When(いつ)、
How(どのように)、Who(誰が))強化すれば良いのか悩んでいるのが現状かもしれない。
その要因の一つとして今までに構築してきた現行の品質システムとの整合性を図ることの難しさがあると考えられる。
品質システムの観点からのデータ完全性の強化をどのように図っていくかの一例として
製造所で発生した「OOS/OOT に対するData Integrity の強化」の知見を紹介する。


#欧米における査察でのOOS/OOT の指摘事例、それをふまえた準備と対応
どのようにして指摘になることを避け、どう回答するか、最近のForm483やWL のケーススタディをもとに、
OOS 問題の扱い方、調査の方法について学んでいく。

限られた海外査察の日数で合理的に進めようと思えば、リスクベースに基づく形になると思って間違いないと思われる。
逸脱リスト・記録確認、苦情リストと記録、CAPAリストから、査察にフォーカスすべきポイントを絞り、
抽出した事例についてクロノロジカルな前後関係であるか・矛盾はないか・CAPA を開いているかどうか・
その処理はロジカルで、科学的なアプローチでSystematic なものか・
調査の範囲の選定と調査の深さは理にかなっているかを読み取る。

ラボ試験の精査⇒ OOS/OOT の件数と逸脱処理についての精査⇒ CSVに関わる管理レベルの確認⇒
CAPA の手順と実際の処理というような流れを追って、いわゆる品質システムが機能しているか、
マネジメントに適切に報告がいくようになっているか、品質部門(Quality Unit)が機能を
発揮できるような手順と実際があるかを今一度レビューしていく。


著者

脇坂盛雄 (株)ミノファーゲン製薬
新井悟 東レ(株)
中川原慎也高田製薬(株)
神谷明良 元ファイザー(株)
村上大吉郎平原エンジニアリングサービス(株)
山ア龍一 日本製薬(株)
川口謙 (株)東レリサーチセンター
高島平幸 フィラーシステムズ(株)

目次

第1章OOS/OOTの考え方とOOT導入
はじめに
1. 日本のOOSに関する基準
1.1原薬GMPガイドライン
1.2医薬品・医薬部外品(製剤)GMP指針
1.3医薬品の最新の品質管理システムのあり方・手法に関する研究
2. EUのOut-of-specification investigationsガイダンス
2.1PIC/S GMPガイドライン
2.2ガイダンスの更新
2.3cGMPのガイドライン
3. OOS/OOTの考え方とその背景
4. OOS/OOTの仕組み
4.1OOSのSOPの骨子(例:OOTもOOSとほぼ同じ対応とする)
4.2全体のフローとチェック項目
4.3注意点のまとめ
5. OOTの設定の考え方(工程能力指数の活用)
5.1管理値の設定について
5.2工程能力指数について
6. 安定性試験でのOOS/OOT時の考察
7. 再サンプリングの問題
第2章OOS/OOTが起きた時の初動調査/製造工程調査/再試験/再サンプリングの方法並びに問題点
はじめに
1. 初動調査、製造工程調査
1.1 OOS(OOT)が発生した場合の調査の流れ
1.2 FDA OOSガイダンス
1.2.1IDENTIFYING AND ASSESSING OOS TEST RESULTS−PHASET:LABORATORYINVESTIGATION
1.2.2INVESTIGATING OOS TEST RESULTS−PHASEU:FULL-SCALE OOS INVESTIGATION
1.3 MHRA OOS&OOTガイダンス
1.4 初期調査
1.4.1明らかなエラーの調査
1.4.2試験担当者と試験責任者の役割
1.4.3試験担当者へのヒヤリング
1.5 製造工程調査
2. 再試験、再サンプリング
2.1 再試験
2.1.1試験操作や装置のエラー調査
2.1.2比較試験
2.1.3試験の繰り返し数
2.2 再サンプリング
おわりに
第3章OOS起因の製造での品質問題の原因調査の実例とその手順書
はじめに
1. 全体を理解するためのSOPの例
1.1 QAによるOOS/逸脱時の調査の手順
1.1.1目的
1.1.2適用範囲
1.1.3責任
1.1.4調査手順
1.1.5追跡と時間管理
1.1.6QA調査報告書の保管
2. 事例@不溶性異物の経年での析出(原薬の出発物質の変更)
2.1 不純物パターンの変化
2.2 製造時は問題なく、経年で問題に
2.3 新規不純物と2量体の同定
2.4 是正処置
2.5 問題を防ぐには
3. 事例A不溶性異物の受入試験でOOS(海外製造所の異物改善事例)
3.1 導入品の異物低減(プラスチックアンプル)
4. 事例B変更時の確認不十分による異物発生事例/不溶性微粒子の改善(添加剤由来)
4.1 問題点(ろ過試験法)
4.2 現地で調査
4.3 試験室で再現
4.4 仮説の設定と検証
4.5 銘柄変更(対策)
4.6 改善と歯止め
5. 事例C開発段階の取組み/海外製造品 イタリア編
5.1 現地の製造所の理解と協力を得る
5.2 事実を見て問題点を理解してもらう
5.3 不溶性異物試験方法を伝達する(異物評価方法の確立)
5.4 どこから異物が入り込んでいるかの調査を行う(異物混入原因調査)
5.5 調査結果を考察し、改善を行う
5.6 評価を行い、改善したかを確認する
5.7 異物改善アプローチの方法を伝達
5.8 受入試験結果のフィードバック実施
6. 事例D開発段階の取組み/海外製造品 米国編
7. 事例E水分がOOS
8. 事例Fフィルム錠の印刷文字欠け/評価方法確立が改善を推進
9. 事例Gソフトカプセルの仕込み含量の根拠/製造の分析の知識の必要性
10. 事例Hグラスファイバー/製造現場を知る
10.1 グラスファイバー混入
10.2 原因究明T(仮説設定と検証)
10.3 原因究明U(混入箇所追求)
10.4 対策とその確認
10.5 異物対策で重要なこと
11. 事例I溶解液のフレークス
11.1 溶解液のフレークス
11.2 フレークスの対応
11.3 管瓶と自動瓶
11.4 成形温度を確認する試験方法
11.5 経年でのフレークス発生の確認
11.6 リン酸塩を含む溶液のフレークス
11.7 フレークスに関するQ&A
おわりに
第4章CAPAの運用と現場改善
はじめに
1. 是正措置及び予防措置(CAPA)
2. GMP省令2)におけるCAPA
3. PIC/S GMPガイドライン
4. CAPA処理にあたって
4.1 【事例】内服固形剤の溶出試験
4.2 【事例】類縁物質
4.3 OOSに対するCAPA対応
5. 逸脱と変更管理
6. リスクマネジメントとCAPA
7. その他の逸脱対応
7.1 【事例】文章の訂正
7.2 【事例】指摘事項に対する手順書の改訂
7.3 【事例】是正措置としての教育訓練
8. 予防措置
まとめ
第5章試験室管理におけるGMPの要件
はじめに
1. 原薬製造所のGMP不適合が原因と思われる製品回収のケース
1.1 回収の理由
1.2 異なる査察結果
1.2.1欧州医薬品庁のGMP査察の影響
1.2.2FDA査察のWarning Letterに対する当局の考え方の変化
2. GMP省令での品質関係
3. PIC/S GMPガイドラインの全梱包の同一性確認の対応
3.1 全梱包の同一性の確認
3.1.1相手先製造所の品質保証体制の確認(取り決め書/アンケート/実査察により)
3.1.2流通段階の保証
3.1.3受け入れ時の保証
3.1.4均質性の確認
3.1.5確認試験の簡便法
3.1.6種々の問題点への対応案
3.1.7全梱の同一性確認実践事例:2016年GMP事例研究会 第43回
3.1.8他社事例:300人の製造所
4.PMDAのGMP適合性調査の指摘事項で試験管理室に関係する項目
おわりに
第6章試験室管理でのOOS/OOT管理と事例紹介・その対応
はじめに OOS/OOT管理
1. 事例@ラボエラーが発端の製品回収(凍結乾燥製剤の製品回収《2005年》)
2. 事例A顆粒の含量試験でのOOS多発対応としてバラ包装廃止
3. 事例B安定性モニタリング(25℃×60%)でのOOS対応
4. 事例C溶出試験のOOS対応
4.1 回収事例(1)
4.2 回収事例(2)
4.3 回収事例(3)
4.4回収事例(4)
4.5回収事例(5)
5. 事例D試験ノウハウ(強熱残分、酵素活性)がOOS対策に必要な試験
6. 事例E古い試験方法のOOS(亜硫酸ソーダ、酢酸の定量、ビタミンA定量)
7. 事例F試験者の癖がOOSを起こしている場合がある
8. 事例GOOSで頭を悩ましたカプセルの溶出試験
おわりに
第7章製造現場・外部委託先でのOOS/OOT管理と事例紹介・その対応
第1節事例紹介・その対応@〜製造現場・外部委託先でのOOS/OOT管理〜
はじめに 外部委託先のOOS/OOT仕組み
1. 試験委託先とOOS/OOT報告・判断を品質取り決めに盛り込む
2. 査察時のOOS/OOTの確認
2.1プラントツアーでの質問
2.2OOS/OOTのSOPと実際の確認
2.3OOS/OOTの事例の確認
3. 事例紹介
3.1事例@英国委託先のラボエラーによる欠品対応
3.2事例A国内販売品の販売移管時の品質評価(溶出試験)
3.3事例B海外販売品導入品の品質評価(溶出試験)
3.4事例COOSで頭を悩ましたカプセルの溶出試験
3.5事例D自主管理基準のOOT管理不備による製品回収
3.6事例EOOT管理不備を指摘されたと思われる製品回収
3.7事例F製造環境のアラートレベル(OOT)の度重なる逸脱
おわりに
第2節事例紹介・その対応A〜混合均一性と含量均一性の事例・錠剤外観の事例
はじめに
1. OOS/OOTを引き起こす要因
1.1原因を究明するための手法
1.2問題解決手法
2. 混合均一性と含量均一性の事例
2.1打錠用混合末ブレンドのサンプリングに内在する潜在的可変性リスク
2.2粉粒体の挙動
2.3混合末と錠剤のサンプリングの違い
2.4是正された混合末のサンプリング法
2.5製剤法による是正へのアプローチ
3. 錠剤外観の事例
3.1打錠障害の錠剤外観
3.2品質特性異常錠
おわりに
第8章環境モニタリングを例にしたOOS/OOT事例(アラートレベル/アクションレベル設定)
1.環境モニタリングにおけるOOS/OOTの管理
2.ECA(European Compliance Academy)GMP NEWSに出てくるOOSとOOTに加えてOOEという略語について
3.警報基準値(アラートレベル)と処置基準値(アクションレベル)
4.Alert and Action Levels とAlert and Action Limitsの違い
5.限界値管理に基づく工程管理手法によるRTRT
第9章OOS/OOTに対するData Integrityの強化
1. 概要
2. 組織と品質システムの関係
3. 品質システムの構築
4. 製造所で発生するOOS/OOTの領域
5. OOS/OOTのハンドリング・処理
6. OOS/OOT処理で得られたデータの完全性の評価
7. 分析装置に要求されるデータ完全性とFDA21 CFR Part11及びCSVとの関係
8. 試験室で発生したOOS及びOOT処理でのデータ完全性に対する留意点
8.1OOSのケーススタディー
8.2OOTのケーススタディー
9. 製品の含量試験で確定したOOSの逸脱処理
10.A工程の工程管理試験でのpHのトレンド
まとめ
第10章日本における査察でのOOS/OOT指摘事例
はじめに
1. 試験検査の最初の判定結果が合格であった場合
1.1OOSではない場合
1.2実はOOSであった場合
1.3OOTの場合
2. 試験検査で最初に不合格の結果が出た場合
2.1実はOOSではなかった場合
2.2OOS成立の場合
おわりに
第11章欧米における査察でのOOS/OOTの指摘事例、それをふまえた準備と対応
はじめに
1. 最近のWLにどのくらいの割合でOOS/OOTに関わる指摘が記載されているか?
2. ごく最近の指摘事例を見て、何を学ぶか?
3. OOS/OOTに潜む品質マネジメントの弱点はどこにあるのか?
4. 自社内で、どのようにしてOOS/OOTに関わる問題を見付け、見付かった場合どう改善に結び付けていくか?
5. 他社との関係でOOS/OOTが疑われる場合の対処の仕方 SCARシステム 製造委託先、主要原材料調達先に対する適切な対応
6. 当局査察にて、OOS/OOTに関わる指摘を受けた場合、どう対処するのが一番好ましいか?
7. 品質(管理)部門Quality(Control)Unitは、どのような役割と責任を期待されているのか?
7.1包括的な表現
7.2個別の指摘での表現
まとめ



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