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日本発ブロックバスターを目指して    
―創薬研究の最前線―
Highlights of the Japanese Blockbuster Drugs and Related Technologies
[コードNo.2010T745]

※ 本書籍はご試読頂けません ※

■監修/ 鳥澤保廣杉本八郎味戸慶一
■体裁/ B5判 329ページ
■発行/ 2010年 5月 (株)シーエムシー出版
■定価/ 70,200円(税込価格)
■ISBNコード/ 978-4-7813-0245-4

 
★待望されるブロックバスター開発のための研究者必読の一冊!
★第1編では大型新薬開発研究者が新薬創製までの開発経緯、成功までの苦労を詳述!
★第2、3編では創薬探索研究、プロセス研究に携わる第一線研究者により最前線の情報を網羅!


刊行にあたって

 創薬には幾多の苦労と感動がつきものです。大型新薬上市までの道のりは非常に長く険しく、大勢の力を結集し、紆余曲折の末に漸く成し遂げられるということは、アリセプトやカンデサルタン、ピオグリタゾンの苦労物語からも明らかです。
 前書『創薬支援研究の展望(2008)』をお読みになった方の中には、既に創薬に対する新たな渇望が湧いていることと思います。あるいは、より総合的、俯瞰的なプロセス開発の潮流を読んでみたいと思うのもしごく当然なことと思います。そこで、ここに新たな本格的書籍『日本発ブロックバスターを目指して―創薬研究の最前線―』を編集・発刊することに至りました。
 第1編では日本発大型新薬の研究開発に関して、メディシナルケミストリーに限定せず、創薬コンセプトから一部臨床開発も含む広い視点から纏めて頂きました。
 第2編には、ごく最近公開された創薬研究および創薬支援研究に関する情報だけではなく、大きな話題性を持って、最近あるいは過去に承認された新薬創製の軌跡を、高い見識から振り返って頂きました。
 「プロセス研究の話題」と題された第3編ではプロセス化学を新たな視点から検討するために領域別の最新情報を網羅いたしました。即ち、「ホウ素」「鉄」「ヨウ素」「水」「触媒」等をキーワードに選択し、それぞれの分野でご活躍されていらっしゃる第一線の先生方に、ご自身の研究成果と最近の潮流を丁寧に纏めて頂きました。また、少し視点を広げて、最新の生体医工連携等に関しましても、外郭を取り上げて頂きました。
 以上、第1編から第3編までの各章は、他書にない特徴ある記載内容として、必ず読者の皆様方のお役に立てることと監修者一同考えております。
(「はじめに」より)
2010年5月  監修者を代表して 鳥澤保廣

執筆者一覧

杉本八郎京都大学大学院 薬学研究科 創薬神経科学講座 客員教授
仲建彦(元)武田薬品工業(株) 医薬研究本部 コーポレートオフィサー・創薬化学研究所 所長
西孝夫(元)大塚製薬(株) 研究所
早川勇夫第一三共(株) 研究開発本部 研究開発企画部 フェロー
大林幹彦クインタイルズトランスナショナルジャパン(株) 相談役;(元)武田アメリカ研究開発センター(株) 社長
木野亨(株)TSD Japan 取締役 創薬支援担当;長崎国際大学 薬学部 薬学研究センター 客員教授
今井純高崎健康福祉大学 薬学部 細胞生理化学研究室 准教授
松下正行中外製薬(株) 研究本部 化学研究第2部 主席研究員
澤田誠吾(株)ヤクルト本社 中央研究所 特別研究員
横倉輝男(株)ヤクルト本社 中央研究所
宮坂貞昭和大学名誉教授
近藤史郎帝人(株) 近藤研究室 室長、帝人グループフェロー
川元博旧:万有製薬(株) つくば研究所 化学研究部 マネージャー;現:大正製薬(株) 医薬化学研究所 グループマネージャー
伊藤智旧:万有製薬(株) つくば研究所 化学研究部 シニアリサーチケミスト;現:大鵬薬品工業(株) 標的分子薬研究所 研究員
太田尚旧:万有製薬(株) つくば研究所 薬理研究部 部長;現:佐藤製薬(株) 研究開発センター 所長
三浦知明明治製菓(株) 薬品研開本部 CMC研究所 化学研究室 主任研究員
味戸慶一明治製菓(株) 薬品研開本部 医薬プロジェクト推進部 主席部長・業務推進G長
西村伸太郎アステラス製薬(株) 研究本部 バイオイメージング研究所 所長
戸嶋一敦慶應義塾大学 理工学部 応用化学科 教授
夏苅英昭帝京大学 薬学部 創薬化学教室 教授
今川洋徳島文理大学 薬学部 准教授
西沢麦夫徳島文理大学 薬学部 教授
佐藤かな子東京都健康安全研究センター 精度管理室 副参事研究員
青木伸東京理科大学 薬学部 生命創薬科学科 教授
山本靖典北海道大学大学院 工学研究院 有機プロセス工学部門 助教
宮浦憲夫北海道大学大学院 工学研究院 特任教授
角野元重和光純薬工業(株) 化成品事業部 事業開発本部 化成品研究所 主席研究員
清家弘史京都大学 化学研究所 附属元素科学国際研究センター 博士研究員
中村正治京都大学 化学研究所 附属元素科学国際研究センター 教授
岩渕好治東北大学大学院 薬学研究科 教授
大嶋孝志九州大学大学院 薬学研究院 教授
梶本哲也大阪薬科大学 特任教授
根本尚夫徳島大学大学院 ヘルスバイオサイエンス研究部(薬学系) 准教授
間瀬暢之静岡大学 工学部 物質工学科 准教授
東郷秀雄千葉大学大学院 理学研究科 教授
岩隈建男(元)田辺製薬(株) 有機化学研究所;(現)(株)ケミクレア
山田幸一郎田辺三菱製薬(株) 創薬化学研究所 上級主席研究員、高度研究コーディネーター
近藤輝幸京都大学 先端医工学研究ユニット 教授
鳥澤保廣高崎健康福祉大学 薬学部 教授

構成および内容

【第1編 世界に誇るわが国の創薬】

第1章遥かなる創薬への夢―アルツハイマー病治療薬ドネペジルの開発への道―(杉本八郎)
1はじめに
2エーザイ筑波研究所が火事だ!!
3ドネペジルの成功の原動力になった若手研究員
4ドネペジルの研究開発
5おわりに
第2章アンジオテンシンII受容体拮抗薬カンデサルタンシレキセチルの創製(仲建彦)
1はじめに
2レニン・アンジオテンシン系阻害薬
3ペプチド型アンジオテンシンII受容体拮抗薬
4リード化合物ベンジルイミダゾール酢酸の発見
5ロサルタンの発見
6カンデサルタンの発見
7カンデサルタンの化学構造と薬理学的特徴
8カンデサルタンシレキセチルの創製
9カンデサルタンシレキセチルの薬理・薬効
10おわりに
第3章抗血小板剤シロスタゾールの創製(西孝夫)
1はじめに
2目標とシロスタミド
3目標の変更とシロスタゾール
4作用機序と臓器選択性
5おわりに
第4章ポストレボフロキサシン―抗菌薬の新たなブロックバスターの可能性―(早川勇夫)
1ブロックバスター:レボフロサシン
2ポストレボフロキサシンに期待する
第5章アメリカにおけるアクトスの開発―ブロックバスタービルダーへの道―(大林幹彦)
1アクトス
2武田アメリカ研究開発センター
3アクトス開発の経緯
4アクトスの開発戦略
5重要な容量設定試験
6開発プランの練り直し
7アクトスの臨床試験
8アクトスの安全性
9NDA申請・承認
10スピーディーでタイミングの良い開発の重要性
11アメリカで開発を成功させた要因
12おわりに
第6章免疫抑制剤プログラフ(FK506)誕生秘話(木野亨)
1はじめに
2藤沢薬品探索研究所
3FK506の発見
4FK506の単離と構造解析
5FK506の薬理評価
6FK506の臨床研究
7おわりに

【第2編 創薬探索研究の話題】

第1章分子標的薬概説―新世紀の魔法の弾丸を求めて―(今井純)
1はじめに
2分子標的薬の定義など
3世界を変える分子標的薬
3.1治療の概念を変える分子標的薬
3.1.1Zanamivir(Relenza)、Oseltamivir(Tamiflu)
3.1.2Infliximab(Remicade)
3.2医薬品市場を変える分子標的薬
3.3分子標的薬の単価
4分子標的薬の使用方法
4.1抗HIV剤の多剤併用療法(HAART:highly active antiretroviral therapy)
4.2Gefitinibの副作用
5分子標的薬の分類
6おわりに
第2章抗体医薬の最近の進歩(松下正行)
1分子標的薬としての抗体医薬と低分子薬
1.1はじめに
1.2低分子を用いた分子標的薬開発の現状
1.3分子標的薬としての抗体医薬
2抗体医薬の特徴
2.1ヒト化抗体作成の歴史
2.2抗体医薬の作用機構
2.3臨床で用いられる抗体医薬
2.3.1リツキサン(Rituxan™、一般名リツキシマブ)
2.3.2ハーセプチン(Herceptin™、一般名トラスツズマブ)
2.3.3アバスチン(Avastin™、一般名ベバシズマブ)
2.3.4アクテムラ(Actemra™、一般名トシリズマブ)
3抗体医薬の後続品に関する現状と展望
4まとめ
第3章抗がん剤「塩酸イリノテカン(CPT-11)」開発の経緯(澤田誠吾、横倉輝男、宮坂貞)
1はじめに
2それまでの研究経過
3開発の基本方針
4難攻不落のカンプト城
5硫酸中のラジカル反応
6A環への置換基導入戦略
7構造活性相関
8溶解性の改善
9効果と展望
10資源と供給
117位のエチル基の持つ意味
12作用機序の研究
13おわりに
第4章痛風治療薬フェブキソスタットの創製(近藤史郎)
1はじめに
2テーマ選定
3要因解析とクライテリア設定
4合成展開と活性評価
5研究の落とし穴
6開発化合物の選定
7おわりに
第5章代謝型グルタミン酸受容体(mGluR1)非競合的拮抗薬の創薬研究―新しい統合失調症治療薬を求めて―(川元博、伊藤智、太田尚)
1はじめに
2スクリーニングヒット化合物
3テトラハイドロピリジン誘導体の構造活性相関
4In vivo拮抗作用
5トリアゾールライブラリー
6イソインドリノン誘導体の構造活性相関
7キノリン誘導体の構造活性相関
8総括
第6章16員環マクロライド抗生物質誘導体研究の軌跡と新規アザライドの創製(三浦知明、味戸慶一)
1マクロライド系抗生物質の創薬研究
1.1マクロライド抗生物質の概略と創薬研究の意義
1.2構造活性相関と化学修飾から見たマクロライド誘導体合成
216員環マクロライド誘導体合成の軌跡
2.116員環骨格を選択する理由と第1期誘導体合成:水酸基のアシル化
2.216員環マクロライドの第2期誘導体合成:中性糖水酸基のアルキル化
2.316員環マクロライドの第3期誘導体合成:ラクトン環の変換
316員環マクロライドを出発物質とした新規アザライドの合成研究
3.1One-Pot Macrocyclizationによる新規15員環アザライド等の創製
3.2Sequential Macrocyclizationによる新規16員環アザライド等の創製
3.3代謝による中性糖部分の脱アシル化に対する新たな試み
3.416員環アザライドの最適化と残された評価
4本研究のまとめとマクロライド創薬研究の今後
4.1まとめ
4.2アザライド創薬研究の未来
第7章PETを用いた創薬支援における有機合成化学(西村伸太郎)
1はじめに
2PETとは
3創薬支援のためのPETの方法論
4創薬支援におけるPET測定のプロセス:有機合成化学の役割
5創薬支援のためのPET薬剤自動合成・GMP対応システム構築
6PET薬剤合成研究例
6.1半減期110分への挑戦:18F標識合成
6.2半減期20分への挑戦:11C標識合成
6.3半減期2分への究極の挑戦:15O標識合成
7おわりに
第8章光感受性分子標的薬の創製研究(戸嶋一敦)
1はじめに
2光感受性分子標的薬の設計・作用概念
32-フェニルキノリン-エストラジオールハイブリッドの分子設計・化学合成
42-フェニルキノリン-エストラジオールハイブリッドによるin vitroでの標的タンパク選択的光分解
5光感受性分子標的薬2-フェニルキノリン-エストラジオールハイブリッドの乳がん細胞MCF-7に対する効果および標的タンパク選択的光分解
6おわりに
第9章医薬品に秘められたキラリティー(夏苅英昭)
1医薬品とキラリティー
2有機化合物のキラリティー
3医薬品に秘められたキラリティー:立体配座異性体
3.1アミド構造をもつNK1受容体拮抗薬のキラリティー
3.21,4-ベンゾジアゼピン系化合物のキラリティー
3.3ジベンゾアゼピノン骨格のキラリティー
3.4最近の文献に現れたアミド軸不斉化合物
4おわりに
第10章PC12細胞に対する突起伸展促進活性を持つネオビブサニン類の合成―アルツハイマー病の新しい治療薬をめざして―(今川洋、西沢麦夫)
1はじめに
2ネオビブサニンの合成計画
3分子内Diels-Alder反応による骨格合成
4配位効果を利用した立体選択的求核付加反応
5(±)-ネオビブサニンBの合成
6活性評価
7おわりに
第11章タミフルを見守る基礎研究(佐藤かな子)
1はじめに
2タミフルの疫学
3くすりを見守る基礎研究
4タミフルおよびGS4071の中枢神経における神経伝達物質への影響
4.1再取り込み阻害作用
4.2遊離促進作用
4.3G-タンパク結合作用
4.4タミフルおよびGS4071の再取り込み阻害作用、遊離促進作用、G-タンパク結合作用への影響
5タミフル服用と異常行動に関連性はあるのか
6タミフルと異常行動をめぐるその後の状況
7おわりに
第12章スルホン酸エステルの光反応とバイオケミカルツールへの応用(青木伸)
1はじめに
2スルホン酸エステルの光分解反応
3亜鉛イオン蛍光センサーの化学とスルホン酸8-キノリニルエステルの光分解反応の発見
4スルホン酸8-キノリニルエステルの光分解反応の解析
5スルホン酸8-キノリニルエステルの光分解反応の光分解性ビオチンリンカーへの応用
6おわりに

【第3編 プロセス研究の話題】

第1章鈴木カップリングを革新するボロン酸誘導体(山本靖典、宮浦憲夫、角野元重)
1はじめに
2有機ボロン酸、ボロン酸エステル
3有機トリフルオロボレート塩
4有機トリオールボレート塩
4.1トリオールボレート塩の合成
4.2クロスカップリング反応
4.3銅触媒N-アリール化反応
4.4ロジウム触媒を用いる不斉共役付加反応
5ボロン酸の保護基
6おわりに
第2章鉄触媒クロスカップリング反応の進展と展望(清家弘史、中村正治)
1はじめに
2有機マグネシウム反応剤の鉄触媒クロスカップリング反応
3有機亜鉛反応剤の鉄触媒クロスカップリング反応
4有機アルミニウム反応剤の鉄触媒クロスカップリング反応
5有機ホウ素反応剤の鉄触媒クロスカップリング反応
6極微量金属成分の混入と鉄触媒クロスカップリング反応
7鉄触媒による薗頭カップリング反応、その他カップリング反応
8おわりに
第3章グリーン酸化とTEMPO/AZADO(岩渕好治)
1はじめに
2アルコール酸化反応と有機合成
3超安定有機ラジカルTEMPO
3.1アルコール酸化能の発見と発展
3.2TEMPO酸化の精密合成化学的機能性
3.3TEMPOが抱える問題:触媒安定性と基質適用性
4アザアダマンタン型ニトロキシルラジカルAZADO
4.1AZADOの潜在的機能性
4.21-Me-AZADOの合成と触媒活性
4.3アザアダマンタン型ニトロキシルラジカルの構造-活性相関
4.41級アルコールからカルボン酸へのワンポット酸化反応への応用
4.5AZADO酸化の特徴とポイント
5おわりに
第4章金属クラスター錯体による環境調和型触媒反応の開発(大嶋孝志)
1はじめに
2金属クラスター錯体
3亜鉛四核クラスター錯体の触媒機能
4水酸基選択的な触媒的アシル化反応(O-アシル化 VS. N-アシル化)
5触媒機構(協奏機能型触媒)
6他の金属クラスター触媒反応
7おわりに
第5章酵素反応によるC-C結合形成と創薬研究への展開(梶本哲也)
1はじめに
2アルドラーゼの種類とその反応特性
3L-スレオニンアルドラーゼの利用
4おわりに
第6章創薬支援分子の開発(根本尚夫)
1Combinatorial Chemistryの夜明け前
2医薬品を水溶性化する鍵化合物、Branched Glycerols(BGL)
3Cyclopenta[1,2b]furane=CPF超高性能光学分割剤
4Masked Acyl Cyanide=MAC 3成分連結剤
5おわりに
第7章水が関与するプロセス開発(間瀬暢之)
1はじめに
2「水」を積極的に有機合成に使うことについて
3反応試薬としての「水」の利用
4反応促進剤・反応溶媒としての「水」の利用
4.1“On Water”条件下での反応加速効果
4.2亜臨界水の積極的な利用
5“耐水型”触媒による有機合成
5.1“耐水型”有機金属錯体・ルイス酸触媒の開発
5.2“耐水型”有機分子触媒の開発
6反応装置からのアプローチ
7おわりに
第8章単体ヨウ素を用いた簡便な有機合成(東郷秀雄)
1はじめに
2酸化的変換反応
2.1カルボン酸誘導体への酸化的変換
2.2ニトリルへの酸化的変換
2.3糖類での酸化的変換
3保護基の導入と除去
3.1THP化
3.2アセチル化
3.3ケタール化
3.4選択的脱保護反応
4環化反応
5分子間反応
6複素環形成反応
7おわりに
第9章古典的不斉還元研究の回顧(岩隈建男、山田幸一郎)
1はじめに
2不斉還元剤の検討
3試薬6cの単離とその性質
4溶媒効果と基質の拡張
5医薬品への応用
6おわりに
第10章医工連携・産学連携による高次生体イメージング研究―京都大学を例として―(近藤輝幸)
1「高次生体イメージング先端テクノハブ」プロジェクトの背景
2「高次生体イメージング先端テクノハブ」プロジェクトの目的
3ミッションステートメントの達成状況
3.1研究開発・製品化
3.2教育・人材育成
3.3拠点形成
3.4知財に関するシステム改革
4第II期の取り組み
5おわりに
第11章グリーンケミストリーと医薬プロセス開発(鳥澤保廣)
1はじめに
2環境に調和した医薬品合成
3グリーンケミストリーのテキスト
4古典的反応に注目
5現実的な方向
6実用性の高い水系触媒反応
7さまざまなグリーンケミストリー研究



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