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次世代医薬開発に向けた抗体工学の最前線    
Frontier of Antibody Engineering for Next-generation Therapeutics
[コードNo.2012T880]

※ 本書籍はご試読頂けません ※

■監修/ 熊谷泉
■体裁/ B5判 283ページ
■発行/ 2012年12月 (株)シーエムシー出版
■定価/ 75,600円(税込価格)
■ISBNコード/ 978-4-7813-0673-5

 
★次世代に向けた抗体医薬品開発のブレークスルーがここに!
★抗体の高機能化、副作用低減、体内動態の改良など、注目の技術を詳述!
★抗体工学に携わる方々に、必携の一冊です!

キーワード

抗原親和性/二重特異性抗体/コンジュゲート抗体/TDM-1/低分子抗体/Antibody Informatics/ライブラリー/凝集性/免疫原性低減/体内動態制御/糖鎖制御/統計的スクリーニング/抗体構造解析

刊行にあたって

 モノクローナル抗体の作製法の確立以後、抗体は魔法の弾丸と称され、医薬品として期待が高まった中、1986年に初めての抗体医薬としてマウスモノクローナル抗体オルソクローンOKT3が上市されましたが、マウス抗体のヒト体内での免疫原性の出現などの副作用から、医薬品としての広がりを見せませんでした。この問題を克服したのは、DNA組換え技術の導入による、キメラ抗体、ヒト化抗体の作製であり、更にはヒトモノクローナル抗体の作製系の開発であります。現在、アメリカ食品医薬品局(FDA)での認可数は31品目にのぼり、高い抗原親和性・特異性に基づいた分子標的医薬品として、主にがんや免疫疾患などの難治性疾患の治療薬としての地位を確固たるものにしつつあります。
 一方、現在、抗体医薬の高コストや標的抗原の枯渇への危惧も指摘されています。次世代を見据え、高機能化、副作用低減、体内動態の改良などを進めることで、抗体医薬品の低価格化、利用拡大、さらには患者さんの負担の軽減、医療経済への貢献が要請されています。既に、従来の分子形態であるIgG型抗体においても、作用メカニズムの増強、新規な作用メカニズムの付与を通して高機能化した抗体医薬品の臨床開発が進み、近々上市される可能性があります。また、免疫グロブリンフォールドの人工組換えを利用した分子形態の開発も進み、がん治療臨床試験で画期的な薬効を示す例も知られるようになりました。
 このような背景から、本書を企画しました。最新の状況の解説に続き、次世代抗体医薬品開発の現状と開発を支える技術基盤に関して、各分野で第一線の研究者の方々にご執筆頂きました。研究段階の技術も含め、最新の抗体開発技術をまとめたものです。お忙しい中、快く執筆して頂きました執筆者の方々に心より感謝申し上げると同時に、本書が次世代の抗体医薬品開発を目指す研究開発者の方々に、現状把握と今後の開発の参考にして頂ければ幸いです。

2012年10月
東北大学
熊谷泉

著者一覧

熊谷泉東北大学 大学院工学研究科 バイオ工学専攻 教授
浜窪隆雄東京大学 先端科学技術研究センター 分子生物医学 教授
宍戸知行SK特許業務法人 弁理士
奥野彰彦SK特許業務法人 代表社員 弁理士
白井宏樹アステラス製薬(株) 分子医学研究所 専任理事
黒田大祐大阪大学 蛋白質研究所
中西猛大阪市立大学 大学院工学研究科 化学生物系専攻 講師
真田英明東北大学 大学院工学研究科 バイオ工学専攻 産学官連携研究員
黒澤良和藤田保健衛生大学 総合医科学研究所 学長、教授
石井純神戸大学 自然科学系先端融合研究環 重点研究部 特命准教授
荻野千秋神戸大学 大学院工学研究科 応用化学専攻 准教授
近藤昭彦神戸大学 大学院工学研究科 応用化学専攻 教授
土居信英慶應義塾大学 理工学部 生命情報学科 准教授
永井拓鹿児島大学 医歯学総合研究科 免疫学教室 講師
内山進大阪大学 工学研究科 生命先端工学専攻 准教授
山内美夏大阪大学 工学研究科 生命先端工学専攻
福井希一大阪大学 工学研究科 生命先端工学専攻 教授
井川智之中外製薬(株) 探索研究部 チームリーダー
服部有宏中外製薬(株) 探索研究部 部長
石井明子国立医薬品食品衛生研究所 生物薬品部 第2室 室長
鈴木琢雄国立医薬品食品衛生研究所 生物薬品部 第2室 主任研究官
多田稔国立医薬品食品衛生研究所 生物薬品部 第2室 主任研究官
浅野竜太郎東北大学 大学院工学研究科 バイオ工学専攻 准教授
宮ア誠生アーク・リソース(株) 事業推進室 室長;鹿児島大学 大学院理工学研究科
伊東祐二鹿児島大学 大学院理工学研究科 生命化学専攻(理学系) 教授
萩原義久(独)産業技術総合研究所 健康工学研究部門 ストレスシグナル研究グループ 研究グループ長
橋口周平鹿児島大学 大学院理工学研究科 助教
杉村和久鹿児島大学 大学院理工学研究科 教授
加藤明文協和発酵キリン(株) バイオ医薬研究所 研究員
矢木宏和名古屋市立大学 大学院薬学研究科 助教
加藤晃一自然科学研究機構岡崎統合バイオサイエンスセンター 教授;名古屋市立大学 大学院薬学研究科;(株)グライエンス;お茶の水女子大学 糖鎖科学教育研究センター
飯田茂協和発酵キリン(株) バイオ医薬研究所 主任研究員
中村和靖協和発酵キリン(株) バイオ医薬研究所 グループ長
金子要Meiji Seika ファルマ(株) バイオサイエンス研究所
増保安彦東京理科大学 薬学部 嘱託教授
石黒敬弘中外製薬(株) 創薬薬理研究第二部
大内香中外製薬(株) 創薬薬理研究第二部 癌3グループ グループマネージャー
織内昇JA長野厚生連 佐久総合病院 放射線科 統括部長;群馬大学 大学院医学系研究科 客員教授
小林久隆米国国立がん研究所 分子イメージングプログラム;米国国立衛生研究所
松村保広国立がん研究センター東病院 臨床開発センター 新薬開発分野 分野長
高田賢蔵(株)イーベック 代表取締役会長;北海道大学名誉教授
中島款冬(株)イーベック 執行役員
湊元幹太三重大学 大学院工学研究科 分子素材工学専攻 分子生物工学研究室 講師
冨田昌弘三重大学 大学院工学研究科 分子素材工学専攻 分子生物工学研究室 教授
吉見達成(株)アドバンス 先端抗体工学研究所 所長
山ア侑彦(株)アドバンス 先端抗体工学研究所 主任研究員
西義介長浜バイオ大学 バイオサイエンス学部 バイオサイエンス学科 教授
金山直樹岡山大学 大学院自然科学研究科 准教授
大森齊岡山大学 工学部 特任教授
山本修一山口大学 大学院医学系研究科 応用分子生命科学/工学部応用化学 教授
本田真也(独)産業技術総合研究所 バイオメディカル研究部門 副研究部門長;東京大学 大学院新領域創成科学研究科 メディカルゲノム専攻 客員教授
馮延文(独)産業技術総合研究所 バイオメディカル研究部門 分子細胞育種研究グループ 契約研究員
津本浩平東京大学 医科学研究所 疾患プロテオミクスラボラトリー 教授
金子直樹(株)島津製作所 田中最先端研究所
吉森孝行(株)島津製作所 田中最先端研究所
Daniel J. CaponBlood Systems Research Institute, CA, USA
田中耕一(株)島津製作所 田中最先端研究所 所長
佐藤孝明(株)島津製作所 田中最先端研究所 部長

構成および内容

【第T編 総論】

第1章抗体医薬の現状と課題 浜窪隆雄
1はじめに
2がん治療薬としての抗体医薬
3個別化とコンパニオン診断
4PETイメージングと放射線抗体療法(Radio-immunotherapy;RIT)
5がん微小環境、治療抵抗性
6免疫療法(イムノセラピー)
7おわりに
第2章次世代に向けた抗体医薬品開発 熊谷 泉
1はじめに
2抗体医薬品の特徴
3高価な抗体医薬品
4抗体工学技術の展開
4.1抗原親和性の向上
4.2エフェクター作用の増強
4.3二重特異性抗体
4.4コンジュゲート抗体(ADC)
5抗体の低分子化と新規なスキャフォールド
6次世代抗体医薬開発と抗体工学の進展
6.1二重特異性ディアボディ
6.2EGFRとCD3を標的とした二重特異性ディアボディ
7おわりに
第3章抗体医薬特許のトレンドと留意点 宍戸知行、奥野彰彦
1はじめに
2抗体医薬について
2.1抗体医薬の定義
2.2抗体医薬の市場
2.3抗体医薬の種類
2.4最近の動き(協和発酵のポテリジェント(登録商標)技術)
3抗体医薬に関する各国特許の状況
3.1特許成立件数の推移
3.2Amgen及びGenentech等の最新出願の特許請求項記載様式
3.3米国等における抗体の審査基準
3.4記載要件不備の米国での判決例(Centocor Ortho Biotech, Inc. v. Abbott Laboratories (Fed. Cir. 2011))
3.5抗体技術に関する最新米国特許
3.6侵害事件で有用な情報
4まとめ(欧米企業の特許地雷戦略)

【第U編 抗体の改変技術】

第4章親和性の向上
1Antibody Informatics 白井宏樹、黒田大祐
1.1はじめに
1.2創薬におけるBioinformatics
1.3抗体創薬における蛋白質科学上の問題点
1.4抗原設計
1.4.1安定な蛋白質の調製
1.4.2native構造の保持
1.4.3良い抗体が取得できない場合の対応
1.5抗体設計
1.5.1FR変換
1.5.2凝集性回避
1.5.3親和性向上
1.6抗体優先順位付け
1.7T cellエピトープ検出と抗原性予測
1.8実験データ解釈、抗体作用メカニズム解析
1.9蛋白質(抗原)構造のモデリング
1.9.1ホモロジーモデリング
1.9.2フラグメントアセンブリ
1.9.3ab initio法
1.10抗体モデリング
1.10.1FR
1.10.2CDR
1.10.3CDR-H3
1.10.4抗体モデリングサーバー
1.11抗体-抗原相互作用のモデリング
1.12抗体モデルからのエピトープ予測
1.13抗原蛋白質のパートナー分子との結合部位予測
1.14データベース
1.14.1IMGT
1.14.2Abysis
1.14.3DIGIT
1.14.4Ig-Base
1.14.5IEDB
1.14.6Antibodypedia
1.14.7Antibody Registry Project
1.15おわりに
2ファージ提示系による親和性の向上 中西 猛、真田英明、熊谷 泉
2.1はじめに
2.2抗体のファージ提示系
2.3変異導入ライブラリーの構築
2.4バイオパニング
2.5親和性向上の実際
2.6おわりに
3ファージ抗体ライブラリーを用いた抗体医薬開発 黒澤良和
3.1ファージ抗体ライブラリーを使用するに際して
3.2ファージ抗体ライブラリーの遺伝子ソース
3.3抗体ライブラリーの作製
3.4抗体ライブラリーのスクリーニング
3.5ファージ抗体ライブラリーの応用例1―癌特異抗原の網羅的同定とその抗原に対する抗体の単離―
3.6ファージ抗体ライブラリーの応用例2―ヒト体内のインフルエンザウイルスに対する中和抗体レパートリー解析―
3.7今後のファージ抗体ライブラリーの利用分野―この技術を利用しようとする皆様へ―
4酵母による抗体フラグメントおよび抗体様結合性タンパク質の改変技術 石井 純、荻野千秋、近藤昭彦
4.1はじめに
4.2酵母細胞表層提示系による親和性の改変
4.3酵母シグナル伝達系を利用した親和性の改変
4.3.1酵母シグナル伝達を利用したタンパク質間相互作用検出系
4.3.2競合タンパク質発現による親和性の強化
4.4おわりに
5無細胞提示系による低分子抗体の試験管内進化 土居信英
5.1はじめに
5.2リボソーム提示系(ribosome display)
5.3mRNA提示系(mRNA display)
5.4DNA提示系(DNA display)
5.5無細胞提示系の比較
5.6おわりに
第5章免疫原性の低減
1低免疫原性を示す新規低分子高機能型抗体(イムノトキシン)の開発 永井 拓
1.1毒素タンパク質
1.2融合抗体としてのイムノトキシン
1.3イムノトキシンの問題点
1.4低免疫原性をもつ毒素の作製
1.4.1緑膿菌外毒素とその変異体
1.4.2PEのエピトープ解析に基づく低免疫原性PEの作製
1.4.3植物由来リボソーム不活性化タンパク質
1.4.4リシンのエピトープ領域と構造・機能相関
1.4.5T細胞エピトープを変異させたリコンビナントタイプ抗EpCAM-ボウガニンイムノトキシン
1.4.6ジフテリア毒素(モノADPリボシルトランスフェラーゼ)
1.5ポリエチレングリコール(PEG)化イムノトキシン
1.6今後の展望
第6章安定性・体内動態制御
1抗体の安定性の向上 内山 進、山内美夏、福井希一
1.1抗体の安定性上昇の必要性
1.2抗体の安定性―構造安定性とコロイド安定性―
1.3抗体の構造安定性と凝集性
1.4抗体改変による構造安定性の向上
1.4.1ファージディスプレイ法を用いた抗体の安定性向上
1.4.2立体構造に基づくアミノ酸残基置換による凝集安定性の向上
1.4.3各手法による安定性向上メカニズム
1.5溶媒最適化による安定性向上
1.5.1pH、イオン強度の最適化による安定化
1.5.2界面活性剤の添加による安定化
1.5.3糖の添加による安定化
1.6抗体溶液の安定性評価のための指標としての第2ビリアル係数
2リサイクリング抗体技術を用いた次世代抗IL6受容体抗体の創製とその応用 井川智之、服部有宏
2.1抗IL-6受容体抗体による関節リウマチの治療効果と次世代抗体の必要性
2.2抗体リサイクル技術のコンセプトと次世代トシリズマブへの応用
2.3pH依存的にIL-6受容体に結合するpH依存的結合トシリズマブの作製
2.4トシリズマブ(TCZ)およびpH依存的結合トシリズマブ(PH-TCZ)のノーマルマウスにおける血漿中抗体濃度推移
2.5トシリズマブ(TCZ)およびpH依存的結合トシリズマブ(PH-TCZ)の膜型IL-6受容体発現マウスにおける血漿中抗体濃度推移
2.6トシリズマブ(TCZ)およびpH依存的結合トシリズマブ(PH-TCZ)のヒト可溶型IL-6受容体持続注入マウスモデル投与時における可溶型ヒトIL-6受容体漿中濃度推移
2.7カニクイザルを用いたpH依存的結合抗IL-6受容体抗体のPK/PD評価(1)
2.8カニクイザルを用いたpH依存的結合抗IL-6受容体抗体のPK/PD評価(2)
2.9SA237:抗体リサイクル技術を適用した次世代抗IL-6受容体抗体
2.10抗体リサイクル技術を適用した次世代抗体の創製
3FcRn結合性を利用した次世代抗体医薬品の体内動態制御 石井明子、鈴木琢雄、多田 稔
3.1はじめに
3.2FcRnによる抗体医薬品の体内動態制御機構
3.2.1抗体医薬品の体内動態の特徴およびFcRnによるリサイクリングの機構
3.2.2FcRnの構造および発現部位
3.3FcRnとの結合性を利用した次世代抗体医薬品の開発動向
3.3.1Fc領域アミノ酸改変によるIgG型抗体の血中半減期延長
3.3.2FcRn結合性の付与による低分子抗体の血中半減期延長
3.4FcRn結合親和性改変:血中半減期延長以外の有用性
3.4.1FcRn結合親和性改変による皮下投与後バイオアベイラビリティーの向上
3.4.2FcRn結合親和性改変の腫瘍局所での利用効率への影響
3.4.3血中半減期短縮によるイメージング用抗体の作製
3.5FcRn結合性を利用した次世代抗体医薬品の開発・評価における課題
3.6おわりに
第7章低分子抗体
1タンパク質工学を駆使した低分子抗体の高機能化 浅野竜太郎、熊谷 泉
1.1はじめに
1.2低分子抗体
1.3低分子抗体の高機能化
1.3.1変異導入
1.3.2修飾
1.3.3分子設計
1.4巻き戻し法を用いた低分子抗体の調製
1.5巻き戻し法を用いた低分子がん治療抗体の開発
1.6おわりに
2ラクダ科動物由来天然起源シングルドメイン抗体(VHH抗体)の開発 宮ア誠生、伊東祐二、萩原義久
2.1はじめに
2.2様々なシングルドメイン抗体
2.3実験動物としてのラクダ科動物
2.4VHH抗体の優れた特徴
2.5VHH抗体取得の試み
2.6おわりに
3新規分子骨格を用いた分子標的分子のデザイン―新規なスキャフォールドの利用― 橋口周平、杉村和久
3.1はじめに
3.2アフィボディー(Affibody)
3.3フィブロネクチンの一部を分子骨格とした人工抗体
3.4アンチカリン
3.5アンキリン反復を改変した人工抗体(DARPins)
3.6システインノットタンパク質(Cysteine knot miniproteins)
3.7可変性リンパ球受容体(variable lymphocyte receptor:VLR)
3.8サロボディ(Surrobodies)
3.9特定のペプチド構造を移植した新規分子の作製(Epitope backbone grafting design)
3.10おわりに
第8章その他新機能抗体
1二重特異性がん治療抗体の開発 浅野竜太郎、熊谷 泉
1.1はじめに
1.2二重特異性抗体の作製
1.3低分子型二重特異性抗体
1.4IgG様二重特異性抗体
1.5高機能性diabody型二重特異性抗体の開発
1.6diabody型二重特異性抗体の高機能化
1.7おわりに
2糖鎖制御による抗体医薬品の差別化 加藤明文、矢木宏和、加藤晃一、飯田 茂、中村和靖
2.1はじめに
2.2抗体医薬の薬効発現に重要なADCC
2.3POTELLIGENT®技術とは
2.4POTELLIGENT®技術のメリット
2.5抗体医薬品における糖鎖制御の重要性
2.6POTELLIGENT®抗体の臨床開発
2.7おわりに
3タンデムFc型改変によるエフェクター機能の向上 金子 要、増保安彦
3.1はじめに
3.2タンデムFc型改変抗体
3.3TNF-α活性阻害の創薬
3.4TNFR2-Fc-Fcの構造
3.5TNFR2-Fc-Fcのエフェクター活性
3.6おわりに
4アミノ酸置換による抗体エフェクター活性の増強 石黒敬弘
4.1はじめに
4.2抗体のエフェクター機能
4.3アミノ酸改変によるADCC、ADCPの増強技術
4.4アミノ酸改変によるCDCの増強技術
4.5エフェクター活性の増強技術を適用した抗体医薬の臨床開発状況
4.6今後の展望
5薬物結合抗体医薬品の開発 大内 香
5.1はじめに
5.2薬剤結合抗体
5.390Y-イブリツモマブと131I-トシツモマブ
5.4ゲムツズマブオゾガマイシン
5.5ブレンツキシマブ-ベドチン
5.6TDM-1
5.7おわりに
6RI標識抗体医薬品の臨床の現状と展望 織内 昇
6.1はじめに
6.2RI標識抗体のがん治療への応用
6.2.1抗体治療へのRI標識化合物の応用
6.2.2RI標識抗体医薬品による治療
6.3治療用のRI
6.4RI標識抗体を用いる治療の問題点と将来展望
6.5おわりに
7放射性同位元素(RI)または光増感化合物結合抗体によるがん治療の可能性 小林久隆
7.1はじめに
7.2抗体を用いた標的特異的細胞殺傷性物質の運搬
7.3放射性同位元素標識抗体を用いたがん治療の戦略
7.4光増感剤標識抗体を用いたがん治療の戦略
7.5光線免疫療法(Photo-immunotherapy)の実際
7.6まとめ
8抗体付加DDS製剤の基本的研究 松村保広
8.1はじめに
8.2ミサイル療法の成功と不成功
8.3がんの間質と血液凝固
8.4がん間質に対するモノクローナル抗体および、抗がん剤・抗体複合体
8.5がん間質ターゲティング療法Cancer Stromal Targeting(CAST) therapyの提唱

【第V編 抗体の作製技術】

第9章ヒトリンパ球をソースとする高活性抗体作製法 高田賢蔵、中島款冬
1はじめに
2抗体ソースとしてのヒト血液リンパ球
3EBVを用いた抗体作製:従来法
4イーベックの抗体作製法
4.1リンパ球ライブラリーによる目的抗体作製に適切なドナーの選別
4.2血液リンパ球からの目的抗体産生リンパ球の単離
5EBV法で作製する抗体の特徴
6おわりに
第10章次世代ハイブリドーマテクノロジー 湊元幹太、冨田昌弘
1従来のハイブリドーマテクノロジー
2次世代ハイブリドーマテクノロジー
2.1B細胞ターゲティング法
2.2マルチターゲティング法
2.3立体構造特異的ターゲティング法
3抗体医薬への応用
第11章体外免疫法を基盤とした高速抗体取得法RAntIS 吉見達成、山ア侑彦
1はじめに
2抗原特異的なモノクローナル抗体の一般的な作製方法
3RAntISの技術概要
3.1RAntISとは
3.2体外免疫法
3.3scFv構築とタンパク質発現
4RAntISの実施例
4.1タンパク質抗原の場合
4.2ペプチド抗原の場合
5体外免疫法とハイブリドーマ法の組合せ
5.1体外免疫法によるIgG取得の実施例
5.2anti-HEL IgGの親和性比較
6完全ヒト抗体作製への応用
6.1ヒトPBMCを材料とした体外免疫法の概要
6.2抗ヒトタンパク質-ヒトscFv作製実施例
7おわりに
第12章ヒト抗体を産生するtransgenic (tg-)mouseの開発 西 義介
1はじめに
2何故XenoMouseか?
3Xenomouseの創製
4Xenomouseの特長
5他のtg mouse
5.1GenPharm mouse
5.2Kirin mouse
5.3KM-mouse
5.4Xenomouseが作る抗体医薬
6おわりに
第13章ニワトリ抗体ライブラリーからの高親和性抗体の作製 金山直樹、大森 齊
1はじめに
2ニワトリB細胞株DT40を抗体作製に用いる利点
3改変細胞株DT40-SWを用いたin vitro抗体作製システム
4DT40システムにおける抗体の親和性成熟
5DT40システムを用いた任意の抗体の親和性成熟
6DT40を用いたヒト型抗体作製
7今後の展開

【第W編 評価技術】

第14章抗体のクロマトグラフィー分離プロセス 山本修一
1はじめに
2バイオ医薬品精製プロセスのプラットフォーム
3クロマトグラフィーの原理
3.1アフィニティクロマトグラフィー操作
3.2勾配溶出
3.3段階溶出
3.4フロースルークロマトグラフィー
4クロマトグラフィーの形状
5ハイスループットプロセス開発(プロセス開発の加速)
6おわりに
第15章統計的スクリーニング法によるタンパク質医薬品の製剤設計 本田真也、馮 延文
1はじめに
2添加剤によるタンパク質の安定化
2.1緩衝液
2.2糖およびポリオール
2.3界面活性剤
2.4
2.5ポリエチレングリコール
2.6高分子
2.7金属イオン
2.8アミノ酸
3製剤化条件の探索方法
3.1古典的スクリーニング法
3.2ハイスループットスクリーニング法
3.3統計的スクリーニング法
3.3.1研究事例1
3.3.2研究事例2
4おわりに
第16章次世代抗体開発を指向した抗原抗体相互作用解析 津本浩平
1はじめに
2変異導入解析が明らかにした抗原抗体相互作用の特徴
3シガトキシン抗体:ポリエーテル化合物をどのように認識するか
4プロテインマニピュレーション:可溶化技術の開発と作用機序の解明
5おわりに
第17章マススペクトロメトリーによる抗体構造解析 金子直樹、吉森孝行、Daniel J. Capon、田中耕一、佐藤孝明
1はじめに
2Flexible抗体
2.1Flexible抗体の概念
2.2MALDI-TOF MSによる構造解析
2.3表面プラズモン共鳴(SPR)法による相互作用解析
3おわりに
第18章NMRによる抗体の高次構造 加藤晃一、矢木宏和
1はじめに
2試料の調製
3NMRシグナルの帰属
4NMRによる抗体のダイナミクスの解析
5NMRによる抗体の分子認識の解析
6おわりに



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