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非経口投与製剤の開発と応用    
―次世代型医薬品の新規投与形態の開拓を目指して―
Development and Application of Non-oral Administration Dosage Forms
[コードNo.2013T900]

※ 本書籍はご試読頂けません ※

■監修/ 山本昌
■体裁/ B5判 257ページ
■発行/ 2013年6月3日 (株)シーエムシー出版
■定価/ 71,280円(税込価格)
■ISBNコード/ 978-4-7813-0798-5

 
★各投与経路の特徴や評価法を詳述!実用化されている製剤とともに、今後実用化が期待される製剤について、投与経路
  ごとに分類して解説!
★次世代型医薬品として注目されるペプチド・タンパク性医薬品、遺伝子・核酸性医薬品の新しい投与形態にせまる!
★医薬品ライフサイクルマネジメント、育薬関連の参考に!

キーワード

日局改正 / 製剤技術 / 難吸収・難水溶性薬物 / ペプチド医薬 / タンパク医薬 / 遺伝子医薬 / 核酸医薬 / DDS / 医薬品ライフサイクルマネジメント / 育薬

刊行にあたって

薬物の投与経路のうち、現在、経口投与は約60%を占めており、最も汎用されている投与経路である。しかしながら、最近では経口投与で十分な吸収性や安定性が期待できない高分子性医薬品であるペプチド・タンパク性医薬品が増加してきており、また将来的にはさらに分子量の大きな遺伝子・核酸性医薬品の臨床への応用が期待されている。これら医薬品は今後、経口投与製剤の開発のみならず経鼻、口腔、経肺、点眼、直腸、経皮、注射などの様々な投与経路を利用した新規投与製剤の開発が望まれており、まとまった解説書が必要と考えられる。
本書は、非経口投与製剤についてかなりの部分を網羅した内容になっているので、今後これら医薬品の非経口投与製剤の開発や体内動態を研究する研究者にとって大いに役立つ内容を含んでいると考えられる。
※本書では「非経口投与製剤の開発と応用」という書籍のタイトルを広義に解釈した内容も一部含まれていることを御了解頂ければ幸いである。

「はじめに」より抜粋

著者一覧

山本昌京都薬科大学 薬剤学分野 教授
坂根稔康京都薬科大学 薬剤学分野 准教授
木村聰城郎岡山大学名誉教授
中田雄一郎参天製薬(株) 生産技術センター バリデーション室 室長
渡辺善照昭和薬科大学 薬学部 薬剤学研究室 教授
小幡誉子星薬科大学 薬剤学教室 講師
山幸三星薬科大学 薬剤学教室 教授
西田孝洋長崎大学 大学院医歯薬学総合研究科 薬剤学分野 教授
古林呂之就実大学 薬学部 薬学科 講師
新垣友隆(独)理化学研究所 ライフサイエンス技術基盤研究センター 分子動態イメージング研究ユニット 研究員
山田憲司パセオン(株) 顧問
大西啓星薬科大学 医療薬剤学教室 教授
増田義典耕薬研究所 代表
勝見英正京都薬科大学 薬剤学分野 助教
山本浩充愛知学院大学 薬学部 製剤学講座 教授
岡本浩一名城大学 薬学部 薬物動態制御学研究室 教授
平大樹滋賀医科大学医学部附属病院 薬剤部 特任助教
奥田知将名城大学 薬学部 薬物動態制御学研究室 助教
尾上誠良静岡県立大学 薬学部 薬物動態学分野 准教授
山田静雄静岡県立大学 薬学部 薬物動態学分野 教授
中村忠博長崎大学病院 薬剤部 副薬剤部長
佐々木均長崎大学病院 薬剤部 教授、薬剤部長
田原耕平岐阜薬科大学 製剤学研究室 講師
廣中耕平岐阜薬科大学 製剤学研究室
竹内洋文岐阜薬科大学 製剤学研究室 教授
高島由季東京薬科大学 薬学部 製剤設計学教室 准教授
長崎幸夫筑波大学 数理物質系 教授
村上正裕大阪大谷大学 薬学部 薬剤学講座 教授
横田隆徳東京医科歯科大学 大学院医歯学総合研究科 脳神経病態学分野 教授
岡田弘晃(株)岡田DDS研究所 代表取締役所長
廣部祥子大阪大学 大学院薬学研究科 薬剤学分野 助教
岡田直貴大阪大学 大学院薬学研究科 薬剤学分野 准教授
中川晋作大阪大学 大学院薬学研究科 薬剤学分野 教授
小暮健太朗京都薬科大学 薬品物理化学分野 教授
濱進京都薬科大学 薬品物理化学分野 講師
梶本和昭北海道大学 大学院薬学研究院 未来創剤学研究室 特任准教授
大河原賢一岡山大学 大学院医歯薬学総合研究科 准教授
檜垣和孝岡山大学 大学院医歯薬学総合研究科 教授
石田竜弘徳島大学 大学院ヘルスバイオサイエンス研究部 准教授
際田弘志徳島大学 大学院ヘルスバイオサイエンス研究部 教授
白石貢一東京慈恵会医科大学 医用エンジニアリング研究室 講師
横山昌幸東京慈恵会医科大学 医用エンジニアリング研究室 准教授
水島徹慶應義塾大学 薬学部 分析科学講座 教授
権英淑コスメディ製薬(株) 取締役
神山文男コスメディ製薬(株) 代表取締役
橋本良秀京都大学 大学院工学研究科 高分子化学専攻;(独)科学技術振興機構-ERATO 秋吉バイオナノトランスポータープロジェクト 特定研究員
秋吉一成京都大学 大学院工学研究科 高分子化学専攻 教授;(独)科学技術振興機構-ERATO
中村孝司北海道大学 大学院薬学研究院 薬剤分子設計学研究室 助教
原島秀吉北海道大学 大学院薬学研究院 薬剤分子設計学研究室 教授
浅井知浩静岡県立大学 薬学部 医薬生命化学 准教授
奥直人静岡県立大学 薬学部 医薬生命化学 教授
西川元也京都大学 大学院薬学研究科 准教授
川上茂京都大学 大学院薬学研究科 講師
橋田充京都大学 大学院薬学研究科 教授
宮田完二郎東京大学 大学院医学系研究科 疾患生命工学センター 臨床医工学部門 准教授
片岡一則東京大学 大学院工学系研究科 マテリアル工学専攻、大学院医学系研究科 疾患生命工学センター 臨床医工学部門(兼担) 教授

構成および内容

【第1編 非経口投与経路における薬物吸収と製剤開発】

第1章薬物の経鼻吸収性と鼻腔内投与型製剤の開発─現状と展望─  (坂根稔康)
1はじめに
2鼻腔・鼻粘膜の構造
3繊毛運動
4鼻腔内投与後の薬物吸収の特徴
5鼻腔内投与型製剤の現状と展望
6おわりに
第2章薬物の口腔粘膜吸収と口腔粘膜投与製剤の開発  (木村聰城郎)
1はじめに
2口腔内の環境と粘膜の構造
3薬物吸収実験法
3.1実験動物
3.2ヒトでの吸収実験法
3.2.1バッカル吸収試験(Buccal absorption test)
3.2.2ヒト口腔部分灌流法
3.2.3口腔粘膜単離細胞への取り込み実験
3.2.4培養重層口腔細胞層の透過実験
4薬物吸収の部位差
5特殊輸送機構の存在
6口腔粘膜投与製剤の現状と今後
第3章薬物の経肺吸収と吸入剤の開発 (山本昌)
1はじめに
2肺の構造と薬物の経肺吸収性
3薬物の経肺吸収機構
4薬物の経肺吸収に及ぼす諸要因
5肺に適用される薬物
6吸入製剤
7おわりに
第4章点眼投与後の薬物吸収と点眼剤の開発  (中田雄一郎)
1眼の構造と点眼後の薬物吸収
2点眼剤の開発
2.1点眼剤について
2.2処方開発(溶解型点眼剤、懸濁型点眼剤)
2.2.1処方設計の考え方
2.2.2添加剤の選択
2.2.3容器の選定
第5章薬物の直腸吸収と直腸坐剤の開発  (渡辺善照)
1はじめに
2直腸からの薬物吸収
3特殊機能を付加した(有用性を高めた)坐剤
3.1放出制御型坐剤
3.2局所滞留性坐剤
3.3発泡性坐剤
4バイオ医薬品への応用
5おわりに
第6章薬物の経皮吸収と経皮吸収型製剤の開発  (小幡誉子、山幸三)
1はじめに
2よく知られている経皮吸収型製剤
3薬物の皮膚透過性解析
4薬物の経皮吸収改善
4.1化学的促進法
4.2物理的促進法
5細胞間脂質の構造解析と製剤開発
6おわりに
第7章注射後の薬物吸収と注射剤の開発  (西田孝洋)
1はじめに
2注射により投与する製剤
3注射後の薬物吸収経路
4注射後の薬物吸収に影響を及ぼす要因
4.1注射剤側の要因
4.2薬物側の要因
4.3生体側の要因
5注射後の薬物吸収の調節
6注射剤として実用化されているDDS製剤
6.1リポソーム
6.2リピッドマイクロスフェアー
6.3分子標的薬
6.4ポリエチレングリコール

【第2編 新規非経口投与製剤の開発】

第8章新規経鼻投与製剤の開発と薬物の脳へのデリバリー
1粉末製剤、粘性溶液製剤の鼻腔内投与-鼻腔内滞留性の評価と薬物吸収性との関係-  (古林呂之、坂根稔康、山本昌)
1.1はじめに
1.2製剤の鼻腔内滞留性の評価
1.2.1粘性溶液の鼻腔内滞留性評価
1.2.2粉末製剤の鼻腔内滞留性評価
1.3各種製剤からの薬物経鼻吸収性の評価
1.3.1In vivoラット経鼻吸収実験
1.3.2粘性溶液製剤投与後の薬物の経鼻吸収性
1.3.3粉末製剤投与薬物の経鼻吸収性
1.3.4薬物の経鼻吸収性に対する粉末状製剤添加物の影響
1.4おわりに
2鼻腔内投与後の脳への薬物移行性:評価とその改善  (新垣友隆、坂根稔康)
2.1解剖学的・組織学的背景
2.2薬物の鼻腔から脳への直接移行過程
2.3鼻腔から脳への薬物移行経路を応用した薬物送達
2.4鼻腔から脳への薬物移行過程の定量的評価
2.4.1薬物動態学的手法による脳移行性の評価
2.4.2Microdialysis法による鼻腔から脳への薬物移行性の評価
2.5鼻腔から脳への薬物移行の改善
2.5.1製剤学的手法による脳移行性の改善
2.5.2CSF分泌阻害による脳移行性の改善
2.6最後に
3プロスタグランディンD2類縁体の経鼻的脳内デリバリー (山田憲司)
3.1はじめに
3.2製剤設計(投与ルートの最適化)
3.3経鼻投与後のBAおよび睡眠誘発作用
3.4経鼻投与後の脳内分布
3.5経鼻的脳内デリバリーの寄与および脳内移行メカニズム
3.6おわりに
第9章口腔粘膜投与製剤、口腔内崩壊錠の開発
1口腔粘膜適用製剤の開発と応用  (大西啓)
1.1はじめに
1.2口腔粘膜の構造
1.3口腔粘膜への局所適用製剤
1.4吸収部位としての口腔粘膜の特徴
1.5代替投与のための口腔粘膜適用の可能性
1.6口腔粘膜吸収のための製剤
1.7口腔粘膜適用製剤の展望
2口腔内崩壊錠の開発と応用  (増田義典)
2.1口腔内崩壊錠の潮流概観
2.2口腔内崩壊錠の技術概観
2.3口腔内崩壊錠の剤形態様と高機能口腔内崩壊錠例
2.4口腔内崩壊錠の応用・展望
第10章薬物の経肺吸収と新規吸入製剤の開発
1骨粗鬆症治療薬ビスホスホネートの経肺投与型DDSの開発  (勝見英正、山本昌)
1.1はじめに
1.2アレンドロネート経肺投与後の吸収性と肺障害性
1.3アレンドロネート経肺投与後の肺障害性の軽減
1.3.1添加物による肺障害性の軽減
1.3.2分子構造修飾による肺障害の軽減
1.4おわりに
2経肺投与用機能性微粒子製剤の設計と肺内挙動及び全身循環系への移行  (山本浩充)
2.1はじめに
2.2投与方法による肺内沈着分布の違い
2.3機能性微粒子の肺内挙動
2.3.1肺内滞留性
2.3.2全身循環系への移行の可能性
2.3.3経肺投与用機能性微粒子薬物担体の効果
2.4おわりに
3新規吸入製剤を用いた薬物の経肺デリバリー  (岡本浩一、平大樹、奥田知将)
3.1はじめに
3.2吸入粉末剤微粒子に求められる条件
3.3超臨界二酸化炭素晶析法によるウニ状乳糖微粒子の調製
3.4超臨界二酸化炭素晶析サルブタモール硫酸塩微粒子の調製
3.5ヒト吸入パターン再現装置の開発
3.6ヒト吸入パターン再現装置を用いた超臨界二酸化炭素晶析サルブタモール硫酸塩微粒子の吸入特性の評価
3.7超臨界二酸化炭素晶析サルブタモール硫酸塩微粒子構造の物理的安定性
3.8おわりに
4シクロスポリンAの新規吸入製剤の開発  (尾上誠良、山田静雄)
4.1はじめに
4.2CsAの固形製剤
4.3Wet-mill法によるCsAの非晶質固体分散体製剤調製
4.4CsA固体分散体製剤の粉末吸入製剤への応用
4.5新規CsA粉末吸入製剤の薬理作用と全身性副作用リスクについて
4.6おわりに
第11章点眼剤の開発と後眼部への薬剤デリバリー
1前眼部適用製剤の開発と副作用評価法  (中村忠博、佐々木均)
1.1はじめに
1.2拡散モデルを用いた薬物の眼内挙動
1.3角膜透過増大による前眼部適用製剤の開発
1.3.1プロドラッグ
1.3.2吸収促進剤
1.3.3イオンペア(イオン対化合物)
1.3.4物理的吸収促進法
1.4涙液中薬物消失抑制による前眼部適用製剤の開発
1.4.1眼軟膏、粘性製剤、ゲル化製剤
1.4.2リポソーム、微粒子製剤
1.4.3挿入剤、コンタクトレンズ
1.4.4埋め込み型製剤
1.5PK-PDモデルを用いた点眼剤の効果予測
1.6前眼部適用製剤の副作用評価法
1.7おわりに
2リポソームによる薬物の後眼部送達  (田原耕平、廣中耕平、竹内洋文)
2.1はじめに
2.2リポソームによる後眼部への蛍光物質の送達
2.3点眼による後眼部への薬物送達を可能とする薬物封入リポソームの設計と評価
2.4リポソームの表面修飾による網膜への送達効率改善
2.5おわりに
3点眼による後眼部への核酸送達  (高島由季)
3.1はじめに
3.2経眼投与時の眼内薬物分布
3.3トランスフェリン(Trf)修飾および粒子径制御による核酸内封リポソームの後眼部指向性付与
3.3.1Trf修飾核酸内封リポソームの後眼部指向性
3.3.2マイクロフルイダイザーを用いた粒子径制御の影響
3.4おわりに
第12章大腸特異的送達法と直腸・膣投与製剤の開発
1キトサンカプセルを用いた炎症性腸疾患治療薬の大腸特異的送達法の開発  (山本昌)
1.1はじめに
1.2キトサンカプセル経口投与後の消化管内移動
1.3キトサンカプセルからの5-ASAの放出試験
1.4キトサンカプセル経口投与後の体内動態
1.5キトサンカプセルを用いた5-ASAの潰瘍性大腸炎治療効果
1.6おわりに
2大腸粘膜に対する経口型レドックスナノ粒子の集積と潰瘍性大腸炎治療効果の増強  (長崎幸夫)
2.1緒言
2.2レドックスナノ粒子(RNP)の作製
2.3RNPの大腸集積能
2.4潰瘍性大腸炎モデルマウスに対する治療効果
3siRNAのα-トコフェノール修飾による直腸からの肝標的デリバリー技術  (村上正裕、横田隆徳)
3.1はじめに
3.2α-トコフェノール修飾によるsiRNAの肝特異的送達技術
3.3α-トコフェノール結合体による経腸デリバリーの戦略
3.4直腸からのα-トコフェノール修飾siRNAの肝選択的デリバリーの実証
3.5おわりに
4遺伝子治療薬の膣粘膜投与ナノ微粒子製剤の開発  (岡田弘晃)
4.1はじめに
4.2膣粘膜投与製剤の特徴
4.3細胞質感受性ペプチドナノキャリア
4.4あとがき
第13章薬物の経皮吸収と新規経皮吸収製剤の開発
1骨粗鬆症治療薬ビスホスホネートの次世代型経皮吸収製剤の開発-新規親水性パッチ及びマイクロニードルを用いた経皮吸収システムの開発-  (勝見英正、山本昌)
1.1はじめに
1.2骨粗鬆症治療薬ビスホスホネートの経皮吸収製剤化の意義と問題点
1.3ビスホスホネートのパッチ製剤化による経皮吸収改善
1.4溶解型マイクロニードルを利用したビスホスホネートの経皮吸収促進と刺激性回避
1.5おわりに
2皮膚内溶解型マイクロニードルを用いた経皮ワクチン製剤の開発  (廣部祥子、岡田直貴、中川晋作)
2.1はじめに
2.2ワクチンの標的組織としての皮膚
2.3マイクロニードル法
2.3.1ソリッドマイクロニードル
2.3.2中空マイクロニードル
2.3.3コーティングマイクロニードル
2.3.4溶解型マイクロニードル
2.4皮膚内溶解型マイクロニードルを用いた経皮ワクチンの開発
2.5おわりに
3イオントフォレシスを用いたペプチド性医薬品の経皮送達  (小暮健太朗、濱進、梶本和昭)
3.1はじめに
3.2イオントフォレシス
3.3高分子医薬のイオントフォレシス
3.4イオントフォレシスを利用したペプチド性医薬品の経皮送達
3.5キャリアーとイオントフォレシスを組合せたペプチド性医薬品の経皮送達
3.6おわりに
第14章注射による薬物投与と新規注射剤の開発
1ナノDDS製剤を用いたがん治療の最適化  (大河原賢一、檜垣和孝)
1.1はじめに
1.2EPR効果を利用したナノ粒子製剤の抗腫瘍効果決定因子の解析
1.3抗がん剤に耐性を獲得した腫瘍に対する新規治療戦略
1.4がん治療における血管内皮細胞を標的とした治療戦略
1.5血管正常化説とそれに立脚した新規治療戦略
1.6今後の課題と展望
2腫瘍内微小環境の能動的制御に基づくDDSの開発とがん治療への応用  (石田竜弘、際田弘志)
2.1はじめに
2.2経口型抗がん剤の低用量繰り返し投与:low dose metronomic chemotherapy
2.3S-1+抗がん剤封入PEG修飾リポソームによる治療効果
2.4S-1+siRNA搭載リポソームによる治療効果
2.5S-1繰り返し投与時のEPR効果亢進メカニズム
2.6おわりに
3高分子ミセルキャリアーを用いた癌化学療法の開発と応用  (白石貢一、横山昌幸)
3.1癌化学療法でのDDS
3.2高分子ミセルキャリアーとは
3.3EPR効果
3.4高分子ミセルの臨床応用のための基礎研究
3.4.1キャリアーの毒性
3.4.2造影剤ターゲティングとの協調
3.4.3免疫的な問題

【第3編 次世代型高分子医薬品の新規投与形態の開拓】

第15章ペプチド・タンパク性医薬品の新規投与形態の開発
1レシチン化SOD吸入製剤の開発  (水島徹)
1.1はじめに
1.2PC-SODの合成、性質
1.3IPF治療薬としてのPC-SODの開発
1.4COPD治療薬としてのPC-SODの開発
1.5おわりに
2マイクロニードルを用いたペプチド性医薬品の経皮吸収製剤開発  (権英淑、神山文男、勝見英正、山本昌)
2.1はじめに
2.2溶解型マイクロニードルの溶解性、皮膚挿入性および機械強度
2.3マイクロニードルを用いたペプチド性糖尿病治療薬物の経皮吸収製剤開発
2.3.1Insulin含有マイクロニードル製剤
2.3.2Exendin-4先端部搭載マイクロニードル製剤
2.4おわりに
3機能性ナノゲルを用いたタンパク質デリバリー  (橋本良秀、秋吉一成)
3.1はじめに
3.2インターロイキン12(Interleukin-12:IL-12)の徐放によるがん治療
3.3がん免疫ワクチン
3.4経鼻粘膜ワクチン
3.5ペプチドアンタゴニストの徐放による骨吸収抑制
3.6ナノゲル架橋ハイドロゲルによる骨再生
3.7おわりに
第16章遺伝子・核酸医薬品の新規投与形態の開発
1遺伝子の体内動態・細胞内動態制御システムの構築とその最適化  (中村孝司、梶本和昭、原島秀吉)
1.1はじめに
1.2R8-MENDの開発と膀胱がん治療への展開
1.2.1細胞内動態制御の重要性
1.2.2R8-MENDの開発
1.2.3R8-MENDを用いた膀胱がん治療戦略
1.2.4BCG-CWS搭載R8-MENDによる膀胱がん治療
1.3脂肪組織血管の標的化システムの開発とその最適化
1.3.1肥満治療の標的としての血管
1.3.2脂肪組織の血管を標的とする能動的ターゲティングシステムの構築
1.3.3脂肪血管に対する能動的ターゲティングシステムのin vivoにおける最適化
1.3.4肥満の脂肪組織におけるナノ粒子の受動的集積機構の発見
1.3.5肥満治療への応用
2腫瘍新生血管を標的とした核酸デリバリーシステムの開発  (浅井知浩、奥直人)
2.1はじめに
2.2RNA干渉剤のベクター開発
2.3全身投与型ベクターの設計
2.4腫瘍新生血管を標的としたベクターの開発
2.5おわりに
3核酸医薬のDDS製剤の開発と応用  (西川元也)
3.1核酸と疾患、疾患と核酸医薬
3.2核酸と核酸医薬、共通点と相違点
3.3核酸医薬とDDS
3.3.1安定化核酸誘導体
3.3.2ナノ粒子
3.3.3免疫刺激性核酸
3.4おわりに
4臓器特異的遺伝子発現制御を目的とした組織押圧核酸導入法の開発と評価  (川上茂、橋田充)
4.1はじめに
4.2研究背景
4.3組織押圧核酸導入法の開発
4.4組織押圧核酸導入法での遺伝子発現に対する支配因子の解明
4.5マウス体内埋め込み式マイクロシステムの開発
4.6組織吸引デバイスの開発
4.7まとめ
5薬剤・核酸医薬送達に向けた高分子ナノ材料設計  (宮田完二郎、片岡一則)
5.1はじめに
5.2核酸送達用DDSに求められる機能
5.3高分子の自己組織化により構築されるナノDDS
5.4ブロック共重合体の創り込みによるインテリジェントPICミセルの構築
5.5おわりに



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