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In vitro毒性・動態評価の最前線    
In Vitro Toxicology and Pharmacokinetics
[コードNo.2013T912]

※ 本書籍はご試読頂けません ※

■監修/ 小島肇夫
■体裁/ B5判 約210ページ
■発行/ 2013年9月 (株)シーエムシー出版
■定価/ 66,960円(税込価格)
■ISBNコード/ 978-4-7813-0815-9

 
★世界中で動物実験の代替としてin vitro試験法の開発が求められています!
★In silico技術の活用、ES・iPS細胞を用いた手法など、最先端の薬物評価法がここに!
★医薬品業界、化粧品業界、化学品業界の研究開発者必携の一冊!

キーワード

In silico予測手法/OECD QSAR Toolbox/内分泌かく乱性/変異原性/ES/iPS細胞/発生毒性/心毒性/肝毒性/神経創薬・毒性/ヒトES、iPS細胞の供給と標準化/細胞積層法/コラーゲンビトリゲル/レポータジーンアッセイ/人工染色体/薬物代謝

刊行にあたって

 昨今、in vitro試験法を毒性や薬効評価に使用するニーズが増しています。この理由として、1)医薬品の開発において、作用機構を基本とした副作用を予想できるバイオマーカー、測定指標に関する研究・開発が進んでいる。2)動物実験の3Rs(Reduction:動物実験の削減、Refinement:実験動物の苦痛の軽減、Replacement:動物実験の置換え)の促進などで動物を使わない動物実験代替法の必要性が謳われている、3)胚性幹細胞(Embryonic stem cells)や人工多能性幹細胞(induced Pluripotent stem cells)を利用した試験法の可能性が増してきたなどが挙げられます。
 本書では、これらの分野に関わり、最先端の研究者の方々に執筆をお願いしました。薬物評価におけるIn silico手法の活用、ES・iPS細胞を用いた薬物評価、細胞を取り巻く新規素材の開発、将来性の高い新規の手法、薬物動態解析などにおけるその内容は、日本の高い技術力の表れであると自負しています。
 本書を手に取られた研究者がこれらの技術・試験法を利用し、あるいは参考にして、さらなる技術・試験法を開発されることを期待しております。

著者一覧

小島肇夫国立医薬品食品衛生研究所
湯田浩太郎(株)インシリコデータ
櫻谷祐企(独)製品評価技術基盤機構
小野敦国立医薬品食品衛生研究所
本間正充国立医薬品食品衛生研究所
柿木基治エーザイ(株)
斎藤幸一住友化学(株)
井上智彰中外製薬(株)
水口裕之大阪大学
高山和雄大阪大学
川端健二(独)医薬基盤研究所幹細胞制御プロジェクト
金村米博(独)国立病院機構
福田隆之(独)医薬基盤研究所
古江-楠田美保(独)医薬基盤研究所
田畑泰彦京都大学再生医科学研究所
松崎典弥大阪大学
明石満大阪大学
絵野沢伸国立成育医療研究センター
竹澤俊明(独)農業生物資源研究所
益田泰輔名古屋大学
新井史人名古屋大学
中澤浩二北九州市立大学
杉浦慎治(独)産業技術総合研究所
金森敏幸(独)産業技術総合研究所
山下伸二摂南大学
岩沢こころ東京大学
酒井康行東京大学
喜多村真治岡山大学病院
近江谷克裕(独)産業技術総合研究所
押村光雄鳥取大学
藤井まき子昭和薬科大学
玉井郁巳金沢大学
横井毅名古屋大学

構成および内容

【第T編 総論】

第1章動物実験代替法からin vitro 毒性試験へ  小島肇夫
1はじめに
2代替法の開発が不十分
3試験法の公定化が進まない
4適切な試験法の組合せ
5有害性の同定から、リスク評価へ
6おわりに

【第U編 薬物評価におけるin silico手法の活用】

第1章In silico予測手法の基本と開発および応用  湯田浩太郎
1In silico予測手法の基本
1.1In silicoという言葉につい
1.2インシリコ予測実施対象分野とその特徴
1.3インシリコ予測を支える様々な技術や適用手法
1.4インシリコ予測手法の適用目的と特徴
1.5インシリコ予測の利点と限界
1.6インシリコ予測適用特性/分野の違いと手法の違い
1.7個別手法と適用可能性分野
1.8化学多変量解析/パターン認識の毒性予測への適用
2毒性に関するインシリコ予測
2.1世界におけるインシリコ毒性予測の現状
2.2毒性(安全性)予測の特徴
3インシリコ毒性(安全性)予測手法
3.1化学多変量解析/パターン認識による毒性予測の特徴
3.2化学多変量解析/パターン認識による毒性予測の流れ
3.2.1全体的な流れ
3.2.2予測モデル構築および要因解析部分
3.2.3予測実施部分
4インシリコ毒性予測で適用される多変量解析/パターン認識手法
4.1毒性予測の問題点を克服したインシリコ毒性予測手法の開発
4.2KY法の種類
4.3重回帰(フィッティング)KY法
4.4KYフィッティング適用事例;魚毒性
4.5化合物とその特性の関係を利用した予測手法:「テーラーメードモデリング」
5まとめ
第2章化学物質の安全性予測におけるOECD QSAR Toolboxの活用  櫻谷祐企
1はじめに
2QSAR Toolbox開発の背景
3カテゴリーアプローチ
4QSAR Toolboxの基本機能
5今後の展開 〜Adverse Outcome Pathwaysの 開発〜
6有害性評価支援システム統合プラットフォーム(HESS)
7まとめ
第3章化学物質の内分泌かく乱性の予測評価  小野 敦
1はじめに:化学物質の内分泌かく乱性のin silico評価を取り巻く状況
2化学物質による内分泌かく乱性のin silico評価
3エストロゲン受容体結合のin silico評価法
3.1Comparative Molecular Field Analysis (CoMFA)
3.23次元ドッキングモデル
4OECD QSAR ToolboxによるER結合プロファイリング
5おわりに
第4章変異原性の予測―医薬品中に存在する不純物の評価―  本間正充
1はじめに
2ICH-M7ガイドラインの特徴
3変異原性の評価に用いられる(Q)SARシステム
3.1経験に基づくルールベースシステム
3.1.1DEREK
3.1.2ToxTree
3.1.3OECD (Q)SAR Toolbox
3.2 統計ベースのQSARシステム
3.2.1MCASE(MultiCASE/MC4PC)
3.2.2LSMA
3.2.3SciQSAR(MDL-QSAR)
3.3その他のシステム
3.3.1OASIS/TIMES
4(Q)SARによる変異原性の予測率
5(Q)SARによる変異原性不純物の評価

【第V編 ES、iPS細胞を用いた薬物評価の手法と可能性】

第1章薬物動態・毒性研究における細胞アッセイの現状と課題  柿木基治
1はじめに
2薬物動態研究における現状と課題
3毒性研究における現状と課題
第2章ES細胞を用いた毒性試験法の開発(発生毒性)  斎藤幸一
1はじめに
2ES細胞とiPS細胞
3EST法(原法)
4EST法の改良法
5レポーターアッセイを用いたEST法の開発
5.1心筋分化マーカー遺伝子を用いた試験法(Hand1-ESTおよびCmya1-EST)
5.2神経分化マーカー遺伝子を用いた試験法(Reln-EST)
6おわりに
第3章ヒトiPS細胞由来心筋細胞を用いたin vitro心毒性評価  井上智彰
1はじめに
2ヒトiPS細胞から分化誘導した心筋細胞の有用性
3心臓の刺激伝導系
4ヒトiPS細胞から分化誘導した心筋細胞の性質
4.1遺伝子発現、含まれる細胞種
4.2細胞ドナーの個体差 (遺伝的背景など) による性質の差異
5心毒性ランキングツールとしてのヒトiPS細胞由来心筋細胞
6心毒性メカニズムの解析ツールとしてのヒトiPS細胞由来心筋細胞
7薬剤誘発性致死性不整脈予測ツールとしてのヒトiPS細胞由来心筋細胞
8おわりに
第4章ヒトiPS 細胞由来肝細胞を用いた毒性評価  水口裕之、高山和雄、川端健二
1はじめに
2肝細胞の培養
3ヒト iPS 細胞から肝細胞への分化誘導
3.1ヒト iPS 細胞から内胚葉への分化誘導
3.2内胚葉から肝幹前駆細胞への分化
3.3肝幹前駆細胞から肝細胞への分化・成熟化
3.4遺伝子導入による肝細胞分化誘導
3.5三次元培養技術による肝細胞の成熟化
4iPS 細胞由来肝細胞を用いた薬物毒性評価系の開発
5おわりに
第5章iPS細胞を応用したin vitro神経創薬・毒性研究  金村米博
1はじめに
2神経創薬・毒性研究の標準試験法とその問題点
3In vitro神経創薬・毒性研究の現状と問題点
4iPS細胞を用いたin vitro神経創薬・毒性研究の優位性
5iPS細胞を応用したin vitro神経創薬・毒性研究の実施手法
5.1iPS細胞作製・培養技術
5.2神経上皮前駆細胞/神経幹細胞への分化誘導技術
5.3各種神経細胞・グリア細胞作製技術
5.4iPS細胞由来神経系細胞の細胞機能評価法
6最後に
第6章ヒトES、iPS細胞の供給と標準化  福田隆之、古江-楠田美保
1はじめに
2ES/iPS細胞の標準化
3各国における幹細胞バンク
4ヒトES/iPS細胞レジストリー
5培養法の開発と標準化
6求められる標準化

【第W編 新規素材の開発】

第1章細胞培養におけるバイオマテリアル足場技術 ― 化粧品と創薬研究に向けて ―  田畑泰彦
1細胞機能を制御するバイオマテリアル技術
2バイオマテリアル足場技術を活用した再生研究と創薬研究
3足場技術を利用した再生研究の未来に向けて
第2章細胞積層法による脈管構造を有する新しいヒト生体組織モデルの創製  松崎典弥、明石 満
1はじめに
2細胞積層法
3細胞集積法
4脈管構造を含む皮膚モデルの構築
5インクジェットプリントを用いた三次元肝組織チップの作製と薬剤毒性評価への応用
6おわりに
第3章肝細胞を用いた毒性評価 ―新規素材の動向を中心に―  絵野沢 伸
1はじめに
2創薬と肝毒性
3初代肝細胞の性質
4培養面に施されるさまざまな加工
53次元培養
6今後
第4章コラーゲンビトリゲル膜チャンバーを用いたADMET解析に有用な培養システム  竹澤俊明
1はじめに
2生体内の組織・器官における化学物質のADMETを外挿する理想的な培養システム
2.1生体内の組織・器官を構成する細胞の挙動を制御している環境
2.2生体内の組織・器官への化学物質の移行経路
2.3化学物質のADMETを外挿する理想的な培養システムの開発構想
3コラーゲンビトリゲル膜チャンバーの開発とその特徴
4ADMET解析に有用なビトリゲル培養モデルとその試験法
4.1ヒト角膜上皮モデルを用いた眼刺激性試験法(Vitrigel-EIT method)
4.2ヒト角膜上皮モデルを用いた角膜透過性試験法(Vitrigel-CPT method)
4.3ヒト肝実質モデルを用いた肝代謝・毒性試験法(Vitrigel-LMTT method)
5おわりに
第5章マイクロ・ナノシステムによる三次元組織体の構築  益田泰輔、新井史人
1はじめに
2トロイダル形状細胞凝集体形成法
2.1培養デバイスの作製プロセス
2.2細胞凝集体の形成
3積層細胞転写法による管状組織構造体作製
3.1管状構造体の構築
3.2積層細胞による管状組織構造体の循環培養
4おわりに
第6章スフェロイドアレイ技術と細胞アッセイ  中澤浩二
1はじめに
2スフェロイドのアレイ化技術
3スフェロイドアレイを用いた細胞アッセイ
4おわりに
第7章マイクロ流体デバイスを用いた細胞アッセイ  杉浦慎治、金森敏幸
1はじめに
2灌流培養マイクロチャンバーアレイチップ
3灌流培養マイクロチャンバーアレイチップによる濃度依存性試験
4まとめ

【第X編 毒性評価の新手法】

第1章早期探索的臨床試験の現状と課題  山下伸二
1はじめに
2早期探索的臨床試験(Exploratory IND試験)の導入
3ICH-M3(R2)ガイダンスにおける早期探索的臨床試験
4マイクロドーズ臨床試験
4.1マイクロドーズ臨床試験に用いる分析手法
4.2マイクロドーズ臨床試験の問題点
4.3マイクロドーズ臨床試験実施に向けた活動
5おわりに
第2章肺胞モデル評価系の開発と数理モデル
1はじめに
2In vivo肺胞表面構造とその再現
2.1肺の構造と肺胞表面
2.2肺胞表面の再現 ― ヒト培養肺胞モデル
3In vitroモデルと数理モデルのリンク
3.1コンパートメントモデル構築とパラメーター計算
3.2パラメーター補正によるリスク予測
4まとめと今後の課題
第3章成体腎臓幹/前駆細胞を使用した人工腎臓を用いた薬剤の副作用・有効性予測手法  喜多村真治
1はじめに
2腎臓とは
3腎毒性・腎疾患とは
4現在の臨床における腎毒性評価
5腎臓再生について
6新たな腎毒性評価法の開発
7腎毒性評価法の課題
8最後に
第4章レポータジーンアッセイ  近江谷克裕
1はじめに
2ルシフェリン・ルシフェラーゼ反応
3発光甲虫のルシフェラーゼと反応
4発光甲虫ルシフェラーゼ群によるマルチレポータジーンアッセイ
5分泌型ルシフェラーゼの多様な遺伝子発現解析法
6イメージング法によるシングル遺伝子発現解析法
7おわりに
第5章人工染色体を用いたヒト代謝モデル  押村光雄

【第Y編 薬物動態解析】

第1章皮膚透過試験と薬物動態解析  藤井まき子
1はじめに
2皮膚に適用された薬物の運命
3皮膚透過速度に影響する因子
3.1皮膚透過速度
3.2薬物の性質
3.3適用方法
3.4モデル皮膚
4まとめ
第2章薬物トランスポーター  玉井郁巳
1はじめに
2トランスポーターの特徴
2.1発現組織
2.2膜輸送の極性
2.3基質認識性
2.4種差
2.5生理的トランスポーターと薬物トランスポ-タ-
3薬物トランスポーターの創薬への利用
4薬物トランスポ-タ-の課題:相互作用
5おわりに
第3章薬物代謝反応、代謝酵素の多様性と薬物相互作用の予測  横井 毅
1はじめに
2ヒト組織や細胞を代替するin vitro分析系
2.1ヒト薬物代謝酵素の発現系の利用
2.1.1酵母を用いた発現系
2.1.2大腸菌を用いた発現系
2.1.3昆虫細胞を用いた発現系
2.1.4哺乳動物細胞を用いた発現系
2.1.5発現系酵素の比較と利用
2.2不死化ヒト肝細胞やヒト化マウス由来細胞等の利用
2.2.1HepaRG細胞
2.2.2Fa2N-4細胞
2.2.3ヒト肝細胞キメラマウス
2.2.4CYP3A-HAC/KOマウス
2.2.5ヒトiPS細胞由来肝細胞
3おわりに



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