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抗体医薬における細胞構築・培養・ダウンストリームのすべて    
Advanced Cell Culture Process Engineering for Production of Biologics
[コードNo.2015T967]

※ 本書籍はご試読頂けません ※

■監修/ 大政健史
■体裁/ B5判 273ページ
■発行/ 2015年3月31日 (株)シーエムシー出版
■定価/ 73,440円(税込価格)
■ISBNコード/ 978-4-7813-1064-0

 
★抗体医薬のアップストリームからダウンストリーム、品質評価、培養/精製/解析装置まで各プロセス技術のすべてを
 結集した一冊!
★個々のプロセス技術を理解し、繋がりをつくる=統合化することにより、抗体医薬品を中心とするバイオ医薬品産業は
 さらなる発展へと導かれる!
★製薬メーカー、周辺機器メーカーの新規参入・ビジネス拡大の可能性が見つかる!

キーワード

バイオ医薬 / 基盤技術 / 遺伝子組換え / 糖鎖改変 / 細胞構築 / 動物細胞育種 / 培地設計 / 細胞培養 / 細胞内代謝 / シングルユースバッグ / 精製 / クロマト分離 / ウイルス除去膜 / 品質管理・評価 / 蛋白質凝集体評価 / 微粒子分散・凝集 / 糖鎖解析 / 装置 / 自動電気泳動装置 / 精製装置 / 小規模培養装置 / 統合化工学

刊行にあたって

 抗体医薬に代表されるような蛋白質医薬品製造においては、生命現象を利用したタンパク質合成は欠くことができない工程の一つである。特に、蛋白質医薬品の多くは生体内生理活性に翻訳後修飾が必要であり、高等真核生物である動物細胞を用いた生産技術が必要とされる。特に21世紀に入って動物細胞を用いた生産技術は長足の進歩を遂げ、さらに周辺技術も格段に発展し、10g/Lを超える生産例も報告されている。
 一方では、複雑な高等生物から構築された細胞株を用いる生産系そのものの解明は依然として明確にはなされてはいない。望むべき生産系を自在に構築して目的物を自在に生産するためには、この複雑な生物そのものとも呼べる細胞株の解明と制御が必要である。ある意味ではこれは人工生命を構築し、利用することに等しく、簡単に解決できる問題ではない。さらに、蛋白質医薬品製造プロセスは細胞株構築・培養・精製・レギュレーションなどといった様々な分野の高度な科学技術を総合して初めて可能となるプロセスであり、これら各ステップやその複雑な相互関係の解析と利用は基盤的技術として必要とされる。
 2010年に発行された『抗体医薬のための細胞構築と培養技術』では、小生はプロダクションに関わるサイエンス、「プロダクションサイエンス」を提唱し、これに関わる細胞構築から培養、精製、品質までの最新の知見を幅広くまとめて紹介した。本書は、この5年間の最新の進歩を包括しながら、本分野における我が国の「使うため」の高度な基盤技術・科学・工学に焦点をあてた実用的な面からの紹介を試みている。このように様々な分野の高度な科学技術を結集して行われる蛋白質医薬品生産は高度先進国でしかなしえない産業であり、我が国においても一層の発展が望まれる。ここ5年間において、我が国における抗体医薬を始めとするバイオ医薬品への関心の高まり、技術的な集積は特筆すべきものがある。本書がさらに道標となり、産業界ならびにアカデミアにおける発展の一助になれば幸いである。

大阪大学
大政健史

著者一覧

大政健史大阪大学
広田潔憲(独)産業技術総合研究所
山ア友実東洋紡(株)
清水正史エーザイ(株)
堀内貴之(株)ちとせ研究所
上平正道九州大学
田地野浩司(株)chromocenter
山内清司(株)chromocenter
良元伸男名古屋大学;大阪大学
黒田俊一名古屋大学;大阪大学
松崎祐二東京化成工業(株)
熊田純一東京化成工業(株)
山本憲二石川県立大学
佐伯尚史JX日鉱日石エネルギー(株)
倉田博之九州工業大学
寺田聡福井大学
小川亜希子鈴鹿工業高等専門学校
鬼塚正義徳島大学
新城雅子ジーンデータ(株)
澁谷明宏サーモフィッシャーサイエンティフィック(株)
松田博行藤森工業(株)
古一杏美千代田化工建設(株)
門屋利彦前橋工科大学
巌倉正寛(独)産業技術総合研究所
井出正一旭化成メディカル(株)
岡村元義(株)ファーマトリエ
内山進大阪大学
クラユヒナエレナ(株)ユー・メディコ
山雅美(株)ユー・メディコ
野田勝紀(株)ユー・メディコ
十時慎一郎(株)島津製作所
橋井則貴国立医薬品食品衛生研究所
原園景国立医薬品食品衛生研究所
木下英樹シャープ(株)
矢部公彦シャープ(株)
松永貴輝シャープ(株)
小林正男(株)パーキンエルマージャパン
水口博義(株)京都モノテック
石川陽一エイブル(株);(株)バイオット
杉山弘和東京大学

目 次

[第1編 総論]
第1章バイオ医薬品生産における次世代生産技術について (大政健史)
1はじめに
2我が国におけるバイオ医薬品生産に関する大型プロジェクトの変遷
3次世代バイオ医薬品製造技術研究組合を通した抗体製造に関わる開発プロジェクト
第2章抗体医薬品製造技術の動向 (広田潔憲)
1はじめに
2抗体医薬品の動向
3抗体医薬品の製造技術
4プラットホーム技術
5製造技術の進歩
6次世代抗体医薬
6.1ポテリジェント抗体
6.2抗体薬物複合体(ADC)
6.3リサイクリング抗体、スイーピング抗体
7おわりに
[第2編 基盤技術]
第1章Mammalian PowerExpress System(R)を用いたバイオ医薬品製造のための細胞構築 (山ア友実、清水正史)
1はじめに
2安定発現株の構築
2.1安定発現株の構築フロー
2.2エピジェネティック制御因子の利用
2.3高発現株選択の効率化
2.4Mammalian PowerExpress System(R)の構築
2.5dhfr遺伝子増幅系の適用
3Mammalian PowerExpress System(R)を用いた原薬製造用の細胞構築の一例
3.1抗体発現株のスクリーニング
3.21LバイオリアクタースケールでのFed-batch培養
4まとめ
第2章突然変異育種によるCHO細胞の高機能化 ―増殖性の改善を例に― (堀内貴之)
1はじめに
2不均衡変異導入法によるCHO細胞育種の概略
3不均衡変異導入法による変異体ライブラリーの特徴
4増殖性の改善を目的とした細胞育種事例
4.1増殖差分判定法による細胞育種
4.2限界希釈クローニング判定法および段階希釈播種法による細胞育種
5おわりに
第3章組換え酵素を用いた動物細胞染色体への逐次遺伝子組込み技術 (上平正道)
1はじめに
2Cre-loxPによる逐次遺伝子組込みシステムの概要
3プラスミドおよびCHO細胞を用いた遺伝子組込み反応の評価
3.1プラスミドでの遺伝子組込み(試験管内での反応)
3.1.1P1とP2の反応によるP12の生成
3.1.2P1+P2+P3の反応によるP123の生成および2サイクル目の組込み反応の確認
3.2細胞染色体上での遺伝子増幅(動物細胞内での反応)
4おわりに
第4章哺乳類人工染色体ベクターの抗体タンパク質生産技術への応用 (田地野浩司、山内清司)
1はじめに
2人工染色体ベクター
2.1構築方法の違いによる人工染色体ベクターの種類
2.1.1トップダウン型
2.1.2ボトムアップ型
2.1.3SATACs型
2.2人工染色体ベクターの特徴
2.3微小核細胞融合法
3遺伝子を搭載した人工染色体ベクターのタンパク質生産技術への応用例
4抗体生産技術への応用
4.1宿主細胞の選択および抗体遺伝子の搭載
4.2宿主細胞の育種
5おわりに
第5章1細胞育種を実現する全自動1細胞解析単離装置の開発 (良元伸男、黒田俊一)
1はじめに
2抗体産生細胞の樹立と問題点
31細胞解析単離技術を高速化する装置
4抗体高産生細胞の1細胞レベルでの検出例
5抗体高分泌細胞の1細胞解析と単離
6おわりに
第6章エンドM酵素を用いる抗体糖鎖の改変技術と改変用糖鎖供与体の化学合成 (松崎祐二、熊田純一、山本憲二)
1はじめに
2エンド型グリコシダーゼの糖転移活性
3Endo-M-N175Qを用いる糖鎖転移反応
4抗体(IgG)の糖鎖改変(シアロ複合型糖鎖の導入)
5抗体IgGの糖鎖の多様なリモデリングに向けて
5.1糖鎖構造の抗体機能に対する影響
5.2N-結合型糖鎖の供給体制の現状
5.3多様なN-結合型糖鎖の化学合成
6まとめ
[第3編 細胞構築・培地設計]
第1章完全合成培地の開発とその利用について (佐伯尚史)
1はじめに
2培地最適化プロセス
3培地最適化手法
3.1増殖培地の改良
3.2フィード培地の改良
4培地評価方法
4.1培養方法
4.2分析方法
5培地組成が生産物の品質に及ぼす影響
5.1微量金属類
5.2アミノ酸
5.3ビタミン類
5.4糖類
5.5その他化合物
6その他トピックス
7おわりに
第2章システム工学的アプローチを用いた細胞モデリング (倉田博之)
1システム生物学
2設計原理理解とダイナミクス予測
3数学モデル一般
4動力学的モデル
5代謝パスウエイモデル
5.1Flux Balance Analysis
5.2Elementary Mode Analysis
6CHO細胞のdFBAモデル
7モデルの選択
第3章植物由来多糖を利用した新規培地添加剤と抗体精製後廃液の再生利用 (寺田聡、小川亜希子)
1概要
2ラッキョウ由来多糖フルクタン
3抗体精製後廃液を利用した培地添加剤
4脱脂肪米糠抽出物を利用した培地添加剤
第4章ケミカルシャペロンを用いたタンパク質凝集防止培地の開発 (鬼塚正義、大政健史)
1はじめに
2トレハロース含有培地を用いた抗体産生CHO細胞の培養
3細胞培養過程における抗体凝集抑制効果
4まとめ
第5章ゲノム時代のCHO細胞構築におけるコンピュータソリューション (新城雅子)
1はじめに
2抗体医薬品生産の宿主細胞育種・生産プロセス開発のワークフロー
3宿主細胞育種からプロセス開発まで:オミクスの活用
4最先端CHOシステムズバイオロジー時代の幕開けとコンピュータソリューション
5CHO細胞株ゲノムの精査と系統株の比較解析
5.1CHO-K1株およびハムスターゲノムシーケンスとアノテーションの精査
5.2異なるCHO細胞株系統における変異プロファイル
5.3CHO DG44株におけるDHFR遺伝子欠損領域の解析
5.4代謝パスウェイ上での生化学的解釈:統合解析と比較ゲノム
6培養プロセス最適化
7おわりに
[第4編 細胞培養]
第1章細胞培養における代謝と酸素供給の基本 (大政健史)
1細胞培養における代謝
2動物細胞プロセスにおける代謝工学的アプローチ
3酸素供給の基本
4おわりに
第2章細胞培養におけるSingle-Use Technology (澁谷明宏)
1はじめに
2S.U.B.の仕様
3SUTと品質の確保
4SUTとプロセスエコノミー
5まとめ
第3章シングルユース培養バッグによる微生物・動物細胞培養 (松田博行)
1はじめに
2シングルユース製品について
2.1シングルユースバッグ製品活用の意義
2.2シングルユース製品の弱点
2.3シングルユースバッグのフィルムについて
2.3.1フィルムからの溶出物
2.3.2フィルムへの吸着
2.3.3フィルムのガス透過性
3シングルユース培養バッグによる微生物培養
3.1微生物培養の各方法の比較
3.2シングルユース培養バッグでの培養の利点
3.3シングルユース微生物培養バッグの原理
3.4シングルユース培養バッグでの実例
3.5シングルユース培養バッグの応用
4シングルユース培養バッグによる動物細胞培養
4.1細胞培養について
4.2シングルユース動物細胞培養バッグを使用する利点
4.3シングルユース培養バッグでの実例
5シングルユース培養バッグの課題
6おわりに
第4章抗体医薬品設備におけるシングルユース技術 (古一杏美)
1はじめに
2シングルユース技術の特色
2.1運用面における特色
2.2コスト面における特色
3シングルユース技術の導入
3.1導入プロセス(工程)の決定
3.2プロセス(工程)間の接続方法・送液方法・運搬方法の決定
3.2.1接続方法
3.2.2送液方法
3.2.3運搬方法
4シングルユース技術を利用した設備設計事例
5おわりに
[第5編 ダウンストリーム技術]
第1章抗体医薬品のクロマト分離プロセス (門屋利彦)
1はじめに
2不純物
2.1宿主細胞由来タンパク質(HCP : Host cell proteins)
2.2宿主細胞由来DNA
2.3抗体重合体
2.4抗体分解物
2.5抗体の翻訳後修飾体
2.6漏出 Protein A
2.7ウイルス
2.8微生物、発熱性物質
2.9培地成分由来化合物類
3抗体精製に用いられるクロマトグラフィーモードと精製効果
3.1サイズ排除クロマトグラフィー(SEC)
3.2イオン交換クロマトグラフィー(IEC)
3.3疎水性相互作用クロマトグラフィー(HIC)
3.4マルチモードクロマトグラフィー(MMC)
3.5ハイドロキシアパタイトクロマトグラフィー(HAC)
3.6Protein Aクロマトグラフィー
4クロマトグラフィー充填剤の基材特性
5クロマトグラフィー充填剤の選択
6抗体精製プロセスの構築
6.1Protein Aクロマトグラフィーを使用するプラットフォームプロセス
6.2Protein Aクロマトグラフィーを使用しない精製プロセス
6.3プロセス構築の迅速化
7精製スケールとスケールアップ
8カラムと装置の洗浄
9抗体医薬製造におけるクロマトグラフィーの課題
10おわりに
第2章抗体医薬品におけるテーラーメイド精製技術 (広田潔憲、巌倉正寛)
1はじめに
2抗体医薬品製造におけるプロテインAクロマトグラフィーの問題点
3プロテインAの代替技術や改良
3.1低分子化合物
3.2アミノ酸
3.3ペプチド
3.4プロテインAの改良蛋白質
4テーラーメイド精製技術
5アフィニティ担体
6リガンド蛋白質のデザインおよびそのライブラリー
7クロマトグラフィーをその場観測できるリガンド・アレイ解析装置
8最適なリガンド蛋白質のデザイン、抗体精製用担体の作製・評価
9おわりに
第3章ウイルス除去膜 (井出正一)
1はじめに
2生物学的製剤のウイルス安全性
3ウイルス除去膜について
4市販されているウイルス除去膜
4.1ウイルス除去フィルターの選定
4.2プロセス設計と最適化
5プラノバの製品群
6プラノバの特徴
7血漿分画製剤での応用例
8バイオ医薬品での応用例
9プラノバの特徴研究
[第6編 品質管理・評価]
第1章コンパラビリティ・品質恒常性のための製造方法とは (岡村元義)
1恒常的品質を目指した製造
1.1目標の設定
1.2何を精製し、何を除く必要があるのか?
1.3生物汚染をいかに防ぐか?
2品質の恒常性を目指した精製法
2.1最適化の進め方
2.2リスク評価に基づく頑健なプロセス構築と恒常性
第2章超遠心分析による蛋白質凝集体の評価 (内山進、クラユヒナ エレナ、山雅美、野田勝紀)
1はじめに
2SV-AUCが必要な理由―SECの限界―
3C(s)解析による蛋白質凝集体の定量
4SV-AUCによる凝集体分析例、精度・再現性
5まとめ
第3章微粒子分散・凝集の物性評価 (十時慎一郎)
1はじめに
2タンパク質凝集体の大きさによる分類と測定方法
3定量化レーザ回折法(qLD)
4qLD法によるシリカ粒子の測定
5ストレスによるバイオ医薬品の凝集
6おわりに
第4章抗体医薬品の糖鎖解析 (橋井則貴、原園景)
1はじめに
2抗体糖鎖と生物活性
3抗体糖鎖と免疫原性
4抗体糖鎖と体内動態
5培養工程パラメータと糖鎖不均一性
6糖鎖解析
6.1HILIC/FL,RP-LC/UV
6.2CE/FL
6.3LC/MS
6.4CE/MS
7グリコフォーム分析(intact MS分析)
8糖鎖不均一性のモニタリング(PATへの応用)
9おわりに
[第7編 装置]
第1章自動電気泳動装置
1自動電気泳動装置による評価 (木下英樹、矢部公彦、松永貴輝)
1.1はじめに
1.2自動二次元電気泳動システム
1.2.1タンパク質の二次元電気泳動の時間短縮
1.2.2二次元電気泳動の自動化
1.2.3自動二次元電気泳動装置を用いた各種タンパク質混合液の分離
1.3自動二次元電気泳動システムを用いた抗体医薬の分離と評価
1.3.1抗体医薬用高解像度短時間分析ゲルの開発
1.3.2抗体医薬の自動二次元電気泳動分離
1.3.3抗体医薬の評価
1.4展望
2自動電気泳動装置を使用した生産物の一括解析 (小林正男)
2.1はじめに
2.2電気泳動法:キャピラリーとマイクロフルイディクス
2.3GXII Touchで可能なアッセイ
2.3.1タンパク質サイズ解析
2.3.2高感度タンパク質サイズ解析
2.3.3糖鎖解析
2.3.4等電点変異体解析
2.4実例について
2.4.1培養条件の検討
2.4.2培養条件が決まったら
2.4.3その他のアッセイ
2.5最後に
第2章高効率を可能にする精製装置 (水口博義)
1はじめに
2シリカモノリスの特徴
3シリカモノリスの抗体精製カラムへの応用
3.1マクロ細孔の影響
3.2メソ細孔径の影響
3.3プロテインA修飾シリカモノリスの耐アルカリ性
4高効率抗体精製・濃度測定ツール
5おわりに
第3章小規模培養装置 (石川陽一)
1はじめに
2リジッド小規模培養装置
2.150ml 8連培養装置
2.20.5〜220Lオートクレーブ型培養装置
2.3シングルユース簡易型培養装置
2.4シングルユース高機能培養装置
2.5蛍光式酸素センサー
2.6蛍光式pHセンサー
3フレキシブルバッグを利用したシングルユース培養装置
3.1WAVE培養装置
3.2Xcellerex培養装置
4おわりに
[第8編 バイオ医薬品生産における統合化]
第1章医薬品生産における統合化工学とは (杉山弘和)
1はじめに
2統合化工学の視点
2.1現象レベル
2.2プロセスレベル
2.3業務レベル
3統合化工学のツール
3.1アクティビティモデリング手法IDEF0
3.2役割分担記述手法RACI
3.3IDEF0とRACIの応用例
4おわりに



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