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再生医療・細胞治療のための細胞加工物評価技術    
Assessment Methods for the Quality, Safety and Efficacy of Cell-Based Therapeutic Products
[コードNo.2016T027]

※ 本書籍はご試読頂けません ※

■監修/ 佐藤陽治
■体裁/ B5判 239ページ
■発行/ 2016年10月27日 (株)シーエムシー出版
■定価/ 79,920円(税込価格)
■ISBNコード/ 978-4-7813-1185-2

 
★再生医療・細胞治療における細胞加工物評価技術をまとめた一冊!!
★ウイルス・細菌や不純物混入、同一・均一性、免疫反応などの評価手法から安全指針、品質管理を網羅!!
★再生医療事業の発展を目指す研究者・技術者・医師・専門家の方々には必見の内容です!!!

キーワード

マイコプラズマ / 培地 / 血清 / 培養上清 / エンドトキシン / HBV / HCV / HIV / iPS細胞 / 自家細胞 / 他家細胞 / 免疫 / 抗生物質 / 細胞剥離液 / スキャフォールド / 製品保存液 / 製造モニタリング / 分化能 / 未分化マーカー / クロスコンタミネーション / miRNA / 非臨床試験

刊行にあたって

 平成25年成立の『再生医療推進法』を受け、『薬事法』を改正・改称する形で成立した『薬機法』では、再生医療・細胞治療に使用することを目的とした加工細胞を含む製品(細胞加工製品)が、遺伝子治療用製品とともに、医薬品からも医療機器からも独立した新規カテゴリーの「再生医療等製品」として分類されることになった。一方、医療として提供される再生医療・細胞治療に関しても、患者の安全性を確保するための法律として『再生医療等安全性確保法』が成立し、細胞培養加工については、医療機関から企業への外部委託が可能となるとともに、リスクに応じた審議を行うことなどが制度化された。このような再生医療・細胞治療の実用化促進に向けた法制度の整備により、今後多くの先端的再生医療・細胞治療及び細胞加工製品がわが国で実用化されることが期待されており、その開発動向や関連規制動向は海外からも注目を浴びている。

 これらの法整備に加えて実際に再生医療・細胞治療、およびそこで用いられる細胞加工製品の実用化と持続的発展を推進するために重要なのは、加工細胞の安全性・有効性・品質の確保のための評価技術と基準の整備である。すなわち、安全性・有効性・品質の面で信頼性の高い細胞加工製品を迅速に実用化するために、「何を」「どこまで」「どのように」明らかにすればよいかという点について、関係者が認識を共有することが必須となる。ただし、細胞加工製品は、動的で複雑な生きた細胞を構成要素とし、滅菌・精製が不可能に近いなど、これまでの医薬品・医療機器にはない特徴をもつ先端的(すなわち経験の乏しい)製品であるため、安全性・品質関連リスクを評価するための技術が確立されていない、あるいは既存の評価技術をそのまま適用することが適切ではない場合が多いという点が問題となっている。そこで今回、細胞加工物の評価技術に焦点を当て、この分野の第一線で活躍されている先生方に現在の状況や課題などについてご執筆いただいた。本書が再生医療・細胞治療の実用化を目指す関係者の皆様のコンセンサス作りに役立てば幸いである。
(「はじめに」より一部抜粋)

著者一覧

佐藤陽治国立医薬品食品衛生研究所
内田恵理子国立医薬品食品衛生研究所
古田美玲国立医薬品食品衛生研究所
山口照英金沢工業大学
`島由二国立医薬品食品衛生研究所
清水則夫東京医科歯科大学
外丸靖浩東京医科歯科大学
渡邊健東京医科歯科大学
森尾友宏東京医科歯科大学
宮川繁大阪大学
安田智国立医薬品食品衛生研究所
小原有弘(国研)医薬基盤・健康・栄養研究所
羽室淳爾京都府立医科大学 特任教授
井家益和(株)ジャパン・ティッシュ・エンジニアリング
斉藤大助九州大学
須山幹太九州大学
小原收(公財)かずさDNA研究所
加藤竜司名古屋大学
蟹江慧名古屋大学
水谷学大阪大学
紀ノ岡正博大阪大学
高橋匠東海大学
豊田恵利子東海大学
佐藤正人東海大学
大島勇人新潟大学
本田雅規愛知学院大学
齋藤充弘大阪大学
馬場耕一大阪大学
西田幸二大阪大学
舘野浩章(国研)産業技術総合研究所
佐俣文平京都大学
土井大輔京都大学
橋淳京都大学
廣瀬志弘(国研)産業技術総合研究所
竹内朋代筑波大学
嶽北和宏(独)医薬品医療機器総合機構
尾山和信(独)医薬品医療機器総合機構
大迫洋平京都大学
金子新京都大学

目 次

【第1編 細胞加工物の評価技術】
第1章再生医療・細胞治療製品のマイコプラズマ検査
1はじめに
2培養細胞を汚染するマイコプラズマの性質
3日局17のマイコプラズマ否定試験の概要
4培養法
4.1原理と特徴
4.2操作法と注意点
5DNA染色法
5.1原理と特徴
5.2操作法と注意点
6核酸増幅法(Nucleic Acid Amplification Test:NAT)
6.1原理と特徴
6.2操作法と注意点
6.3NATのバリデーション
7再生医療製品にマイコプラズマ否定試験を適用する場合の考え方
7.1試験結果が被験者への投与後にしか得られない場合
7.2検体量が少ない場合
7.3接着細胞の場合
7.4培養上清を検体とする場合
7.5最終製品にNATを適用することが困難な場合
8おわりに
第2章エンドトキシン規格値と検査法
1はじめに
2in vitro LPS規格値の設定:培養細胞に対するLPSの影響
2.1細胞増殖に及ぼす影響
2.2分化能に及ぼす影響
3in vivo LPS規格値の設定:LPSの生体影響
4エンドトキシン試験
4.1測定法
4.2スキャホールド等の医用材料・実験器具等の測定
4.3培地、血清、培養上清および細胞等の測定
4.4HCPT
5おわりに
第3章ウイルス検査
1はじめに
2検査対象ウイルス
3ドナー検査
3.1血清学的検査
3.2核酸増幅検査
3.3ウインドウピリオドを勘案した検査
4生物由来原料の検査
5細胞加工物のウイルス検査
6ウイルスの迅速検査系の開発
6.1網羅的ウイルス検査
6.2ウイルスの迅速定量法
7データ収集
8おわりに
第4章重症心不全治療に用いられる移植細胞に関する免疫学的考察
1はじめに
2自己細胞による細胞治療の利点と欠点
3アロ体性幹細胞の心不全に対する有効性、免疫原性
3.1他家骨髄間葉系幹細胞
3.2他家筋芽細胞
4iPS細胞由来心筋細胞の免疫原生
4.1移植急性期における宿主移植片反応
4.2移植慢性期における宿主移植片反応
4.3他家iPS細胞由来移植片の生着と寿命
4.4iPS細胞の免疫原性に関する基盤研究
5免疫学的メカニズムを用いた細胞治療の有効性向上
第5章造腫瘍性評価
1はじめに
2ヒト細胞加工製品の造腫瘍性試験における考え方
3ヒト細胞加工製品における造腫瘍性関連試験
3.1in vivo造腫瘍性試験
3.2フローサイトメトリー
3.3定量的逆転写PCR(qRT-PCR)
3.4ドロップレットデジタルPCR(ddPCR)
3.5GlycoStem法
3.6Essential-8/LN521培養増幅法
3.7(デジタル)軟寒天コロニー形成試験
3.8細胞増殖特性解析
4おわりに
第6章生細胞数・生細胞率検査と細胞同一性検査
1はじめに
2生細胞数・生細胞率検査
2.1細胞計数の方法
2.2生死の判定
2.3自動計数機器
2.4細胞計数のタイミング
2.5計数結果の記録
3細胞同一性検査
3.1STR-PCR法によるヒト細胞認証試験
3.2その他の方法
第7章培養細胞の均質性検査
1はじめに
2培養ヒト角膜内皮細胞の移入による角膜組織の再建
3細胞の品質規格の重要性
4臨床の安全性と有効性の再現性を支える品質
4.1培養ヒト角膜内皮細胞の形態・細胞特性は不均質である
5移植に適した目的細胞の選定と効能試験
6培養ロット・条件による不均質な細胞亜集団組成の変動
7移植目的細胞の確認試験法
7.1細胞密度、FACS、産生産物
7.2目的細胞の純度試験法(FACSによる目的細胞の純度検定)
8移植に用いる目的細胞の同質性の検証試験
8.1目的細胞の同質性確認試験法(細胞の機能性指標を用いる試験法)
9目的細胞・非目的細胞の生体機能確認試験法
10おわりに
第8章非細胞成分由来不純物検査
1はじめに
2非細胞成分と製造工程由来不純物
2.1非細胞成分の安全性評価
2.2製造工程由来不純物の安全性評価
3非細胞成分由来不純物
3.1原料および材料の品質
3.2製造工程由来不純物
4実例
4.1培地と添加物
4.2ウシ血清
4.3抗生物質
4.4細胞剥離液
4.5スキャフォールド
4.6製品保存液
5おわりに
第9章次世代シーケンシングによる細胞のゲノム安定性評価
1はじめに
2巨視的レベルのゲノム構造変化の次世代シーケンシングによる検出
3微視的レベルのゲノム構造変化の次世代シーケンシングによる検出
4エピゲノム変異の検出法
5RNAプロファイリングによるゲノム構造変化の検出
6現在の課題と今後の展望
第10章画像を用いた細胞加工物および培養工程の評価
1序論:細胞評価としての細胞観察
2細胞画像を用いた細胞評価(細胞形態情報解析)
2.1細胞評価に細胞画像を用いるためには
2.2細胞画像から得られる情報とは
2.3細胞画像を用いた細胞評価適応例
2.4細胞画像を用いた細胞評価の生物学的考察
3細胞形態情報解析の展開
4細胞形態情報解析を支える細胞加工工程情報
5最後に
第11章製造のモニタリング評価
1はじめに
2再生医療等における製品形態の多様性と製造モニタリングの考え方
3再生医療等製品の製造で生じる現状の課題
4製造モニタリングについて
4.1環境モニタリング
4.2工程モニタリング
5加速度センサーを用いた動作キャリブレータの可能性
6おわりに
【第2編 治療部位・疾患別の評価技術】
第12章関節軟骨再生の細胞加工物(製品)評価技術
1はじめに
2膝関節軟骨再生の原材料と最終製品の分類
3ヒト体細胞由来製品の評価項目
4自己軟骨細胞シートにおける評価技術
5同種軟骨細胞シートにおける評価技術
6ヒト人工多能性幹(iPS)細胞由来製品の評価項目
7おわりに
第13章
1はじめに
2歯髄の発生と構造
2.1歯髄の発生
2.2歯髄の構造
3歯髄の特徴と分化能
4永久歯、乳歯および過剰歯の歯髄幹細胞
5歯髄幹細胞の評価技術
5.1歯髄幹細胞の未分化性を評価する技術
5.2in vitroにおける硬組織形成細胞への分化能を評価する技術
5.3in vivo実験を用いた硬組織形成能の機能評価技術
5.4表面抗原解析による歯髄幹細胞の機能評価技術
6iPS細胞の樹立
7おわりに
第14章心臓・血管系
1はじめに
2移植細胞シートの機能評価
3非臨床試験での評価
3.1有効性を示唆するために必要な実験
3.2非侵襲的評価方法(心エコー、CT、MRI)
3.3侵襲的評価(組織学的評価、遺伝子・タンパク質発現解析)
3.4移植細胞の残存評価
3.5動物実験モデル
4臨床試験での評価
4.1筋芽細胞シート移植における細胞機能評価
4.2「ハートシート」における臨床評価
5おわりに
第15章培養細胞シートを用いた角膜再生治療への取り組み
1はじめに
2角膜上皮疾患と再生治療の背景
3自己培養口腔粘膜上皮細胞シート移植による角膜再生治療
4ヒトiPS細胞由来培養上皮細胞シートを用いた角膜再生治療の開発
5自家培養角膜上皮細胞シートを用いた企業主導治験
6角膜内皮の再生治療
7おわりに
第16章糖鎖を標的としたヒト間葉系幹細胞の品質管理技術の開発
1背景
2糖鎖は「細胞の顔」?
3細胞表層糖鎖を迅速高感度に解析する技術:レクチンアレイ
4ヒト多能性幹細胞の糖鎖
5ヒト間葉系幹細胞の糖鎖
6α2-6シアリルN型糖鎖の機能
7まとめ
第17章神経
1はじめに
2神経細胞の評価技術
2.1qPCR法
2.2免疫細胞化学
2.3フローサイトメトリー
2.4神経突起の評価
2.5電気生理学的手法による評価
3ドパミン神経細胞の評価技術
3.1核型分析
3.2SNP分析
3.3CNV分析
3.4高速液体クロマトグラフィー(HPLC)
3.5パーキンソン病ラットモデル
4おわりに
【第3編 評価技術についての動向】
第18章国際標準化の状況
1はじめに
2再生医療等製品に関する試験法・評価法の国際標準化の状況
3細胞加工装置に関する国際標準化の状況
4再生医療用途の足場材料に関する国際標準化の状況
5再生医療分野の国際標準化の展望
6おわりに
第19章研究用組織試料の収集と分譲
1はじめに
2組織試料の収集にあたって
2.1インフォームド・コンセント
2.2組織試料採取の準備
3凍結組織試料の収集・保管
3.1組織の採取
3.2組織の処理・組織片試料(dry sample)の調整
3.3包埋組織試料(OCT sample)の調整
4凍結組織試料の搬送
5感染性試料の扱い、試料の廃棄
6ホルマリン固定パラフィン包埋試料の作製・保管
7試料の分譲
7.1倫理審査
7.2共同研究契約、試料分譲同意書
7.3分譲手数料
8おわりに
第20章ヒト細胞加工製品の品質及び非臨床安全性の確保に関する各種指針を踏まえた私見
1はじめに
2ヒト細胞加工製品の品質確保
2.1一般的な品質確保の考え方について
2.2ヒト細胞加工製品の特徴
2.3ヒト細胞加工製品の品質確保を適正かつ合理的に行うための留意事項
2.4品質確保のまとめ
3ヒト細胞加工製品の非臨床開発時点における品質からみたin vivo試験や評価の考え方
3.1一般的留意事項
3.2造腫瘍性評価について
4おわりに
第21章再生医療等製品の製造管理及び品質管理
1はじめに
2再生医療を取り巻く新たな規制の枠組み
3再生医療等製品の特徴と品質設計における課題
4再生医療等製品の品質における基本の考え方
5技術移管に向けた製品品質の理解と知識管理の重要性
6再生医療等製品の製造管理及び品質管理における要点と課題
7品質リスクマネジメントの考え方
8ベリフィケーションによる品質保証のアプローチ
9治験製品の製造管理及び品質管理の要点
10再生医療等製品のCMC開発研究での留意点
11おわりに
第22章臨床用原材料細胞のセルバンク
1はじめに
2再生医療用HLA-ホモiPS細胞ストックプロジェクト
3「臨床用原材料細胞のセルバンク」としてのiPS細胞ストック
4FiTにおける臨床用iPS細胞の製造・品質管理
4.1ドナー適格性の判定
4.2製造に使用する原料等・工程資材
4.3製造方法
4.4品質管理方法
5おわりに



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