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医療・診断をささえるペプチド科学    
―再生医療・DDS・診断への応用―    
Peptide Science for Medical Applications -Regeneration Medicine, Drug Delivery System, and Diagnosis-
[コードNo.2017T059]

※ 本書籍はご試読頂けません ※

■監修/ 平野義明
■体裁/ B5判 315ページ
■発行/ 2017年10月30日 (株)シーエムシー出版
■定価/ 88,560円(税・送料込価格)
■ISBNコード/ 978-4-7813-1267-5

 
★分子ツールとして医療・診断分野への応用が注目されるペプチド!
★ペプチドの合成法や設計指針、さらに細胞培養・分化、生体適合性付与、再生治療、薬物送達、イメージング、診断デバイスへの応用を解説!
★再生医療・DDS・診断技術および関連製品の開発に役立つ一冊!

キーワード

ペプチド合成 / 縮合剤 / 保護アミノ酸 / 副反応制御 / 細胞接着モチーフ / 立体構造 / 安定性 / 細胞膜透過性 / iPS細胞 / 培養 / 分化・再生誘導 / 再生医療 / 3次元組織 / 生体適合性 / コーティング / 環状ペプチド / DDS / バイオ医薬品 / 診断 / イメージング / 計測デバイス


刊行にあたって

ヒトには遺伝子の数に対応して数万種類のタンパク質が存在する。タンパク質はフォールディングして特異的な立体構造を形成し、多彩な生命現象を担う。ペプチドはそのタンパク質の小分子(断片)であると考えられる。もともとはタンパク質からその生理活性部位など必要な配列部分を抜き出したり、模倣して目的とするペプチドを得る手法を用いてきたが、逆に、アミノ酸からボトムアップすれば20 n 個(n はアミノ酸の残基数)種類の配列を作り出すことができる。つまりペプチド科学(配列)は無限の可能性を有している分野なのだ。

ペプチドの研究と言えば、かつてそのほとんどは薬学系を中心とした創薬およびその周辺と合成化学が中心であった。生理活性ペプチドの体内動態や合成化学的に変異を与えたペプチドの構造活性相関、レセプター解析といった研究、言い換えれば医薬品や抗体様ペプチド、ペプチドワクチンといった研究が現在でも展開されている。

しかし、近年、タンパク質由来のペプチド配列や分子設計したペプチドを基盤にした生医学用材料・工学的指向の研究が注目を浴びてきている。そのきっかけは、1984 年、E. Ruoslahito らによってフィブロネクチンから細胞接着に必要な最小アミノ酸配列Arg-Gly-Asp-Ser(RGDS)が発見され、バイオマテリアル分野とペプチド科学の融合が始まったことであろう。この発見から長い年月をかけ、現在、盛んに研究展開されているペプチド科学の医療応用は、タンパク質のアミノ酸配列中の重要な活性部位を有効に利用する、分子設計したペプチドで材料化する、などが中心となっている。ペプチド科学を利用した材料のうち臨床の手前まで来ているものもあるということは、研究の成果が実を結び始めていることを示している。

本書では、ペプチドの基礎を理解して初めてペプチドを自由自在に扱えると考え、ペプチドの合成手法や縮合剤、製造について第T編に、第U編には機能性ペプチドの設計指針について、第V編から第Z編には生体適合性・再生医療・DDS・診断など医療応用について、第一線で研究しておられる先生方に執筆して頂いた。各編ともそれぞれの分野の世界・日本の動向や執筆者の最新の研究成果、その関連事項、将来展望について述べていただいている。本書が医療・診断分野におけるペプチド科学の重要性を考えていただく機会となれば幸甚である。

最後に、本書の趣旨を理解し貴重な時間を割いて執筆頂いた先生方に心より感謝申し上げる。

また、企画から出版に至るまでご尽力頂いた株式会社シーエムシー出版 編集部 渡邊 翔氏に心より感謝の意を表したい。

巻頭言より

著者一覧

平野義明関西大学
新留琢郎熊本大学
大章徳島大学
重永章徳島大学
北村正典金沢大学
国嶋崇隆金沢大学
中路正富山大学
山本憲一郎長瀬産業(株)
西内祐二(株)糖鎖工学研究所
深井文雄東京理科大学
保住建太郎東京薬科大学
熊井準東京薬科大学
野水基義東京薬科大学
堤浩東京工業大学
三原久和東京工業大学
二木史朗京都大学
秋柴美沙穂京都大学
河野健一京都大学
富澤一仁熊本大学
ベイリー小林菜穂子東亞合成(株);慶應義塾大学
吉田徹彦東亞合成(株);慶應義塾大学
松本卓也岡山大学
鳴瀧彩絵名古屋大学
大槻主税名古屋大学
蟹江慧名古屋大学
成田裕司名古屋大学医学部附属病院
加藤竜司名古屋大学
多田誠一(国研)理化学研究所
宮武秀行(国研)理化学研究所
伊藤嘉浩(国研)理化学研究所
馬原淳(国研)国立循環器病研究センター研究所
山岡哲二(国研)国立循環器病研究センター研究所
柿木佐知朗関西大学
伊田寛之新田ゼラチン(株)
塚本啓司新田ゼラチン(株)
平岡陽介新田ゼラチン(株)
酒井克也金沢大学
菅裕明東京大学
松本邦夫金沢大学
岡田清孝近畿大学
M田吉之輔大阪大学
松本征仁埼玉医科大学
武田真莉子神戸学院大学
土居信英慶應義塾大学
和田俊一大阪薬科大学
浦田秀仁大阪薬科大学
濱野展人ブリティッシュコロンビア大学
小俣大樹帝京大学
橋葉子東京薬科大学
根岸洋一東京薬科大学
中瀬生彦大阪府立大学
服部能英大阪府立大学
切畑光統大阪府立大学
齋藤憲新潟大学
近藤英作新潟大学
近藤科江東京工業大学
口丸高弘東京工業大学
門之園哲哉東京工業大学
長谷川功紀京都薬科大学
臼井健二甲南大学
南野祐槻甲南大学
宮ア洋(株)ダイセル
横田晋一朗甲南大学
山下邦彦(株)ダイセル
M田芳男甲南大学
軒原清史(株)ハイペップ研究所

目 次

【第I編 ペプチド合成】
第1章ペプチドの固相合成
1はじめに
2固相担体の選択
3手動合成における合成容器と基本操作
4Fmoc-アミノ酸
5最初のアミノ酸(カルボキシ末端のアミノ酸)の樹脂への導入
6ペプチド伸長サイクル
7Fmoc基の定量
8脱樹脂、脱保護
9ペプチドの精製
10おわりに
第2章ペプチドの液相合成
1はじめに
2古典的な液相法
3液相法の最近の進歩─フラグメント縮合─
4液相法の最近の進歩─長鎖脂肪族構造を有するアンカーの利用─
5おわりに
第3章アミド結合形成のための縮合剤
1はじめに
2カルボジイミド系縮合剤
2.1N,N’-Dicyclohexylcarbodiimide(DCC)
2.2N-Ethyl-N’-[3-(dimethylamino)propyl]carbodiimide hydrochloride(EDC)またはwater soluble carbodiimide(WSCI)
3添加剤
3.11-Hydroxybenzotriazole(HOBt)および1-hydroxy-7-azabenzotriazole(HOAt)
3.2Oxyma
4ホスホニウム系縮合剤
4.1BOPおよびPyBOP,PyAOP
5ウロニウム/グアニジウム系縮合剤
5.1HBTUおよびHATU
6COMU
7向山試薬
84-(4,6-dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl)-4-methylmorpholinium chloride(DMT-MM)
9近年開発された脱水縮合法や脱水縮合剤
第4章遺伝子組換え法によるタンパク質・ポリペプチドの合成とその応用
1はじめに
2一般的な遺伝子組換え法によるタンパク質・ポリペプチドの合成
3多機能キメラタンパク質の合成と細胞の精密制御材料への応用
4タンパク質の細胞への作用時機を制御できるタンパク質放出材料の開発
5まとめ
第5章ペプチド合成用保護アミノ酸
1はじめに
2アミノ酸の保護体とその合成
3アミノ酸側鎖の官能基の保護体
4α,α-2置換アミノ酸の合成
5α,α-2置換アミノ酸の保護体とその合成
6α,α-2置換アミノ酸含有ジペプチド保護体
第6章ペプチド医薬の化学合成─ペプチド合成における副反応の概要と抑制策─
1はじめに
2ペプチド医薬の化学合成
2.1ペプチド合成の原理
2.2コンバージェント法による長鎖ペプチドの合成
3高純度ペプチドセグメントの調製
3.1欠損/短鎖ペプチドの混入
3.2ペプチド鎖伸長時に伴うアミノ酸のラセミ化
3.3アスパルチミド(Asi)形成
4おわりに
【第II編 ペプチド設計】
第1章細胞接着モチーフ(フィブロネクチン)
1はじめに
2分子構造
3血漿性、細胞性、および胎児性フィブロネクチン
4フィブロネクチンマトリックスアセンブリー
5細胞接着基質としてのフィブロネクチン
5.1細胞接着モチーフ
5.2反細胞接着モチーフ
第2章細胞接着モチーフ(ラミニン)
1概要
2ラミニン由来細胞接着ペプチドの網羅的スクリーニング
3細胞接着ペプチドの受容体
4細胞接着活性ペプチドのがん転移促進・阻害におよぼす影響
5ラミニン由来活性ペプチドを用いた細胞接着メカニズムの解析
6様々な生理活性を示すラミニン由来活性ペプチド
7まとめ
第3章ペプチド立体構造の設計と機能
1はじめに
2α-ヘリックスペプチドの設計、構造安定化および機能
3β-シートペプチドの設計、構造安定化および機能
4ループペプチドの設計と機能
5おわりに
第4章生体内安定性─N結合型糖鎖修飾を用いた医薬品創製─
1はじめに
2化学修飾による薬物動態の改善
3ペプチド/タンパク質の糖鎖修飾
3.1発現法による糖鎖修飾
3.2化学合成による糖鎖修飾
3.3N結合型糖鎖修飾によるペプチド医薬の創製
4おわりに
第5章細胞膜透過性
1はじめに
2膜透過ペプチドを用いる方法
3エンドソームの不安定化を誘導する方法
4ステープルドペプチドを用いるアプローチ
5まとめ
【第III編 細胞作製・分化】
第1章CPPペプチドを用いたiPS細胞作製・分化誘導技術
1はじめに
2タンパク質導入法
3タンパク質導入法によるiPS細胞の作製
4タンパク質導入法によるインスリン産生細胞への分化誘導
5おわりに
第2章機能性ペプチドによるゲノム安定性の高いiPS細胞の判別・選別法
1ゲノム不安定性、がん、免疫
2iPS細胞とがん細胞
3iPS細胞とカルレティキュリン
4ゲノム安定性の高いiPS細胞の判別法
5機能性ペプチドによるゲノム安定性の高いiPS細胞の判別法
6ゲノム安定性の高いiPS細胞の判別・選別法
7おわりに
第3章ラミニン由来活性ペプチドと再生医療
1はじめに
2ラミニン由来活性ペプチド
3ラミニン由来活性ペプチドを用いたペプチド-多糖マトリックス
4ラミニン活性ペプチドを用いたペプチド-ポリイオンコンプレックス マトリックス(PCM)
5ペプチド-多糖マトリックス上での生物活性に及ぼすスペーサー効果
6おわりに
第4章体外での生体組織成長を促進するペプチド材料
1オルガノイド研究の新展開
2唾液腺組織発生と分岐形態形成(Branching morphogenesis)
3組織成長における周囲化学的環境の整備
4RGD配列を導入したアルジネート上での顎下腺組織培養
5オルガノイド成長制御の今後の展開
第5章ペプチドを利用した3次元組織の構築
1はじめに
2細胞接着性ペプチドを利用した細胞の3次元組織化
3マイクロ流路を用いた3次元組織体の構築
4ペプチドを用いた新規な3次元組織体の構築
5まとめ
【第IV編 生体適合性表面の設計】
第1章人工ポリペプチドを用いた生体模倣材料の開発
1はじめに
2軟組織再生のためのポリペプチド
2.1エラスチン類似ポリペプチド
2.2ナノファイバー形成能を持つエラスチン類似ポリペプチド
2.3GPG誘導体による機能性ナノファイバーの創製
3硬組織再生のためのポリペプチド
4おわりに
第2章移植留置型の医療機器表面に再生能を付与する細胞選択的ペプチドマテリアル
1背景~体内埋め込み型医療機器材料の現状~
2医療機器材料としてのペプチド
2.1細胞接着ペプチド被覆型医療材料
2.2細胞を用いたペプチドアレイ探索
2.3細胞選択的ペプチド
3細胞選択的ペプチドの探索と医療機器材料開発に向けて
3.1クラスタリング手法を用いたEC選択的・SMC選択的ペプチドの探索
3.2BMPタンパク質由来の細胞選択的骨化促進ペプチドの探索
3.3ペプチド-合成高分子の組み合わせ効果による細胞選択性
4まとめ
第3章接着性成長因子ポリペプチドの設計と合成
1はじめに
2ムール貝由来接着性ペプチドを利用した成長因子タンパク質の表面固定化
3進化分子工学を利用した成長因子タンパク質の表面固定化
4おわりに
第4章機能性ペプチド修飾による脱細胞小口径血管の開存化
1はじめに
2脱細胞化組織
3細胞外マトリックスの機能を担うさまざまなペプチド分子
4リガンドペプチドを固定化した小口径脱細胞血管
5おわりに
第5章リガンドペプチド固定化技術による循環器系埋入デバイスの細胞機能化
1はじめに
2循環器系埋入デバイス構成材料
3リガンドペプチドの固定化による循環器系デバイス基材の細胞機能化
4チロシンをアンカーとしたリガンドペプチド固定化技術とその応用
5おわりに
【第V編 再生治療】
第1章再生医療に向けてのゼラチン、コラーゲンペプチド
1はじめに
2ゼラチンについて
2.1生体親和性および生体吸収性
2.2細胞接着性
2.3加工性および分解性
3医療用途向け素材beMatrix
3.1beMatrixゼラチン
3.2安全性対応
3.3高度精製品
3.3.1エンドトキシン
3.3.2ウイルス
3.3.3局方対応
3.3.4滅菌方法
3.3.5原料の管理
3.3.6その他
3.4beMatrixコラーゲンペプチド
4さいごに
第2章環状ペプチド性人工HGFの創製と再生医療への可能性
1はじめに
2HGF-MET系の生理機能と構造
3RaPID技術
4特殊環状ペプチド性人工HGF
5HGFの臨床開発と特殊環状ペプチド性人工HGFの可能性
第3章線溶系活性化作用を持つ新規ペプチドと再生医療応用
1はじめに
2血液線溶と組織線溶
3SPのプラスミノーゲン活性化促進作用
4皮膚創傷治癒と組織線溶系
5SPの皮膚創傷治癒促進作用
6おわりに
第4章オステオポンチン由来ペプチドによる血管新生と生体材料への可能性
第5章ペプチドを利用した糖尿病・骨代謝疾患の機能再建と再生
1超高齢化社会の骨代謝疾患と糖尿病の関係性とペプチド製剤による機能再建
2CRFペプチドファミリーのインスリン分泌促進
3CRFペプチドファミリーを介する血糖調節とアポトーシス抑制
41型糖尿病の再生医療の可能性-膵β細胞の分化・成熟
5ペプチドホルモンによる膵β細胞の成熟促進
6細胞間コミュニケーションによる品質管理と恒常性維持
7ペプチドを利用したDDSと疾患の機能再建と再生
7.1骨指向性型ペプチドDDS
7.2ポリカチオン型P[Ap(DET)]ナノミセル粒子
7.3セルフアセンブル(自己組織化)型ペプチドDDS
8今後の展望
【第VI編 DDS】
第1章バイオ医薬の経粘膜デリバリーにおける細胞膜透過ペプチド(CPPs)の有用性
1はじめに
2CPPsの発見と利用性
3CPPsの種類とその特徴
4CPPsの細胞膜透過メカニズム
5CPPsの機能を利用した前臨床研究
5.1CPPs-薬物架橋型による研究
5.2CPPs非架橋型薬物送達研究
5.3CPPs非架橋型薬物送達法における吸収促進メカニズム
6臨床開発の状況
7おわりに
第2章タンパク質の細胞質送達を促進するヒト由来膜融合ペプチド
1はじめに
2細胞融合に関与するタンパク質の部分ペプチドの利用
3ヒト由来の膜透過促進ペプチドの探索
4ヒト由来の膜透過促進ペプチドS19の作用機序
5おわりに
第3章核酸医薬のデリバリーを指向したAib含有ペプチドの創製
1はじめに
2細胞膜透過性ペプチド中のAib残基の重要性
2.1Peptaibol由来Aib含有ペプチドの細胞膜透過性
2.2細胞膜透過性両親媒性ヘリックスペプチド中のAib残基の重要性
3Aib含有細胞膜透過性ペプチドの核酸医薬のデリバリーツールとしての可能性
3.1Peptaibol由来Aib含有ペプチドによるアンチセンス核酸の細胞内デリバリー
3.2MAP(Aib)によるsiRNAの細胞内デリバリー
4まとめ
第4章ペプチド修飾リポソームによるDDS
1はじめに
2がんを標的としたペプチド修飾リポソーム
2.1AG73ペプチドを利用した遺伝子デリバリー
2.2AG73ペプチドを利用したドラッグデリバリー
2.3AG73バブルリポソームを利用した超音波造影剤と遺伝子デリバリー
3脳を標的としたペプチド修飾リポソーム
4おわりに
第5章機能性ペプチド修飾型エクソソームを基盤にした細胞内導入技術
1はじめに
2エクソソーム
3エクソソームの細胞内移行におけるマクロピノサイトーシス経路の重要性
4人工コイルドコイルペプチドを用いたエクソソームの受容体ターゲット
5アルギニンペプチドのエクソソーム膜修飾によるマクロピノサイトーシス誘導促進と効率的な細胞内移行
6おわりに
第6章創薬研究におけるホウ素含有アミノ酸およびペプチド
1はじめに
2プロテアソーム阻害剤
3ホウ素中性子捕捉療法(BNCT)に用いるホウ素化合物
3.1ホウ素アミノ酸
3.2ホウ素ペプチド
4結語
【第VII編 診断・イメージング】
第1章胆道がんホーミングペプチドによる新規腫瘍イメージング技術の開発
1はじめに
2がん細胞選択的透過ペプチドの単離
3胆管がん選択的透過ペプチドの開発
4胆管がん細胞透過ペプチドBCPP-2のin vitro評価と改良点
5担がんモデルマウスによるBCPP-2Rペプチドのin vivo評価
6BCPP-2Rペプチドの細胞透過メカニズム
7おわりに
第2章機能ペプチドを利用した生体光イメージング
1はじめに
2生体光イメージングの鍵となる「生体の窓」
3第1の生体の窓を利用した発光イメージング
4酸素依存的分解機能ペプチド
5細胞膜透過性ペプチド
6ペプチドプローブを使った光イメージング
7BRETを用いた生体光イメージングプローブ
8おわりに
第3章放射性標識ペプチドを用いた分子病理診断・内用放射線治療薬剤の開発
1諸言
2イメージングと内用放射線療法
3ペプチドを放射性薬剤化する利点
4放射性元素の利用とペプチドへの標識
5臨床応用されている放射性標識ペプチドの開発プロセス
6放射性ペプチド薬剤を用いた内用放射線療法
7今後の展望;Theranosticsへの課題
第4章ペプチド固定化マイクロビーズを用いたバイオ計測デバイスの開発
1はじめに
2ペプチド固定化担体にマイクロビーズを用いる利点
3アミロイドペプチド固定化マイクロビーズの開発
4皮膚感作性試験用ペプチド固定化マイクロビーズの開発
5おわりに
第5章ペプチドマイクロアレイPepTenChipシステムによる検査診断
1はじめに
2マイクロアレイによるバイオ検出の基盤技術と新規な生体計測法
3バイオチップのための新規基板材料と表面化学
4アレイ化法の検討とマイクロアレイのための蛍光検出器の設計製作
5これまでのPepTenChipの基礎的研究における応用例
6結語



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