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<パーフェクトガイド>
経験/査察指摘/根拠文献・規制から導く
洗浄・洗浄バリデーション:判断基準と実務ノウハウ
【製造現場・QA担当者の質問・課題(Q&A付)】
〜その対応の「根拠」は?「妥当性」は?、、、
査察対応で説明に困らない!著者の経験則・国内外査察対応(事例)・根拠となる規制/文献提示で納得〜
〜実務担当者から実際に寄せられた100以上もの課題/悩みに回答:問題解決ノウハウ満載〜

[コードNo.21STP156]

■体裁/ B5判並製本 466ページ
■発行/ 2021年 3月30日 サイエンス&テクノロジー(株)
■定価/ 66,000円(税・送料込価格)
■ISBNコード/ 978-4-86428-243-7

著者

【編著者】
宮嶋勝春ナノキャリア(株)
【5章内 共同執筆者】
石井健太ナノキャリア(株)
樫村清志藤永製薬(株)

書籍趣旨

“医薬品及び医薬部外品の製造管理及び品質管理の基準(GMP)”の下で医薬品製造を行う製薬企業にとり、交叉汚染対策は最も重要な取り組みの1つである。特に、洗浄は活性を有する成分が次に生産する製品に混入するリスクを防ぐためのものであり、その取り組みは極めて重要ということができる。2019年、こうした活性成分の混入による製品回収も発生している。しかし、洗浄において残留をゼロにすることは技術的に困難であり、また消費者リスク対費用の視点からも必須の要件とはなっていない。では、どれだけ残留してもよいのか、洗浄方法をどうやって確立するか、どこをサンプリングして評価するか、残留物の分析方法はどうするかなど、これが洗浄バリデーションに係るものであるが、洗浄・洗浄バリデーションに関する検討課題は数多く存在している。規制当局も洗浄バリデーションの重要性を強く認識しているが、製造環境は各社で大きく異なっており、一律に規制或いは基準を設けることが困難であることを認めている。そのため、洗浄・洗浄バリデーションに求められる基本的な要件を十分理解したうえで、各社が自分たちの環境にあった手順を確立することが求められており、これが洗浄・洗浄バリデーションに対する取り組みの難しさの一因となっている。

本書は、受託製造会社での著者の経験に基づいて、洗浄バリデーションに係るいろいろな課題に対応するための基本的な考え方を紹介したものである。特に、現場で抱える具体的な問題の解決につながるような内容に配慮したつもりであるが、それをそのまま採用するのではなく、あくまで参考資料・事例としてとらえて頂き、各現場の実情にあった取り組みに落とし込んで頂くことが意図されている。そのため、セミナー等を通して参加者から頂いた100件以上に及ぶQ&Aを含めるとともに、可能な限り本書で引用した資料のオリジナルの入手方法(先)を記載した。本書が洗浄バリデーションに取り組む現場の少しでも参考になることを願っている。

目次

第1章適切な洗浄・洗浄バリデーション実施への基礎
−GMP及びValidationを徹底解説−
はじめに
1.GMPと洗浄・洗浄バリデーション
1.1GMP制定までの歴史
1.2GMPとは何か −GMPのプロセスとは−
2.GMPとValidation
2.1なぜValidationが必要になったのか
2.2Validationとは何か −なぜValidationは大変なのか−
2.3Validationの種類と実施のタイミング
2.41987年のProcess Validation Guidelineのポイント
2.5Risk Managementに基づいたGMP、そしてValidation
3.ライフサイクルを通したProcess Validation
3.11987年のガイドラインから2011年のガイダンスへ
3.2ライフサイクルを通した洗浄・洗浄バリデーションの取り組み
まとめ −GMPにおける10の黄金ルール−
第2章リスクマネジメントに基づく洗浄・洗浄バリデーション
−リスクスコア化具体例、PDE/ADEからのリスク評価事例、ワーストケースアプローチなど−
はじめに
1.リスクマネジメント(Risk Management)とは何か
1.1リスクマネジメントの基礎 −リスクとは何か−
1.2リスクマネジメントとは何か
1.2.1リスクアセスメント(Risk Assessment)
1.2.2リスクコントロール(Risk Control)
1.2.3リスクレビュー(Risk Review)
1.2.4リスクコミュニケーション(Risk Communication)
1.3リスクマネジメントと知識管理(Knowledge Management)
2.リスクマネジメントに基づく洗浄・洗浄バリデーションの取り組み
2.1洗浄・洗浄バリデーションにおけるリスクとは何か(リスク特定)
2.2洗浄・洗浄バリデーションにおけるリスクのスコア化
2.2.1洗浄・洗浄バリデーションのリスクマネジメント
2.2.2リスクマネジメントの具体例(パラメーター、リスクスコア化など)
2.3洗浄・洗浄バリデーションリスクの評価
2.4洗浄バリデーション−Stage 3−の内容
2.5リスクマネジメントプロセスに従った洗浄・洗浄バリデーションの取り組み
3.ワーストケースアプローチと洗浄バリデーション
3.1ワーストケースとは何か
3.2洗浄バリデーションにおけるワーストケース
3.3アラートレベルとアクションレベル
4.リスクマネジメントとライフサイクルマネジメント
第3章各国規制文書の「洗浄・洗浄バリデーション」比較
−3極・PIC/S及び参照すべき情報源−
はじめに
1.洗浄バリデーションに対する規制の歴史
2.わが国の規制文書に見る洗浄・洗浄バリデーション
2.1GMP省令
2.2GMP事例集(2013年版)
2.3ICH Q7「原薬GMPガイドライン」
3.米国における洗浄・洗浄バリデーション
4.EU-GMPに見る洗浄・洗浄バリデーション関係
5.PIC/S GMPに見る洗浄・洗浄バリデーション関係
6.Health Canadaのガイドラインに見る洗浄・洗浄バリデーション
7.オーストラリアにおける洗浄・洗浄バリデーション
8.WHOの洗浄・洗浄バリデーションガイドライン
9.ASTEMによる洗浄バリデーションガイド
10.中国の規制文書である医薬品製造品質管理(GMP)規範
11.その他の洗浄・洗浄バリデーションに関する情報源
11.1Parenteral Drug Association(PDA)
11.2International Society for Pharmaceutical Engineering(ISPE)
11.3Active Pharmaceutical Ingredients Committee(APIC)
11.4Cleaning Validation Technologies
11.5Pharmaceutical Technology
11.6その他
まとめ
第4章洗浄バリデーションマスタープランと関連文書作成のポイント
−マスタープラン・実施計画書/報告書・指図記録書・Logbook及びData Integrity−
はじめに
1.洗浄バリデーションマスタープラン
1.1マスタープラン(Master Plan)とは何か
1.2洗浄バリデーションマスタープランの構成
2.各種標準作業手順書(SOP)作成のポイント
3.洗浄バリデーション実施計画書と報告書
4.指図記録書原本(Master Batch Record)作成上のポイント
5.装置使用記録(Logbook)作成上のポイント
6.記録とData Integrity
6.1Data Integrityの重要性
6.2Data Integrity関連Q&A及び査察時の指摘事項
第5章洗浄・洗浄バリデーション実践における13の検討課題
はじめに
【検討事項1】 洗浄バリデーションの準備はいつスタートするのか
1.製造ラインの機能をどうするか
1.1専用製造ラインか、共用製造ラインか
1.2高活性物質製造用ラインか
1.3内服固形製剤製造ラインか、無菌製剤製造ラインか
2.治験薬製造ラインか
3.洗浄・洗浄バリデーションは開発段階からスタート −装置設計とURS−
3.1ユーザー要求仕様書(URS)作成上のポイント
3.2装置のバリデーションとは何か
【検討事項2】 専用設備と共用設備の洗浄バリデーション
1.専用設備とは何か、その洗浄バリデーションをどうするか
2.専用設備とすることを検討すべきケース
3.共用設備における洗浄バリデーションとワーストケース
4.各種部品や用具の洗浄バリデーション
4.1装置の部品
4.2用具や容器
4.3残留性評価の分析に使用する各種器具
4.4作業者への対応
4.5製造室の床・壁・天井など
4.6洗浄室を通した汚染リスク
4.7作業衣を介した汚染リスク
【検討事項3】 残留性評価対象とは何か
(1)薬物(+分解物)
(2)洗浄剤
(3)微生物(エンドトキシン)
(4)添加剤(賦形剤、色素他)
(5)溶媒(製造や洗浄に使用されたアルコールなど)
【検討事項4】 どの洗浄方法を採用するか
1.定置洗浄(Clean In Place:CIP)
2.マニュアル洗浄(Manual Cleaning)
3.定置外洗浄(Clean Out of Place:COP)
4.プラセボ洗浄(Placebo Cleaning)
5.使い捨て機器(Disposable Equipment)
6.洗浄に使用される水
7.ペニシリン製剤製造ラインの洗浄
【検討事項5】洗浄剤利用における課題
1.洗浄剤とは何か −洗浄剤の基礎知識−
2.界面活性剤とは何か
3.洗浄剤メカニズム
4.規制文書に見る洗浄剤
4.1GMP事例集(2013年版)
4.2FDAの洗浄バリデーションに関する査察官向けガイド
4.3EU-GMPのGuideline Annex 15:Qualification and Validation
4.4PIC/S GMPの査察官/製造者向け推奨文書(PI-006-3)
4.5Health Canadaの洗浄バリデーションガイドライン
5.医薬品製造現場で使用される洗剤・洗浄剤の例
6.洗浄剤の残留限度値
【検討事項6】 4つのホールドタイム(Hold Time)とその設定方法
1.Dirty(Equipment)Hold Time:DHT or DEHT
2.Clean(Equipment)Hold Time:CHT or CEHT
3.Sampling Delay Time:SDT
【検討事項7】 残留限度値設定とその計算方法
1.Fourmanらの方法と計算方法
1.1Fourmanらの限度値の根拠
1.2Fourmanらの限度値の計算式
1.3Fourmanらの基準に対する企業の考え方
1.4限度値計算上の課題 −接触表面積−
2.毒性に基づく限度値の設定とその計算方法
2.1Fourmanの方法の問題は何か
2.2残留限度値の計算に使用される毒性パラメータと計算式
2.3PDEの計算例と課題
2.4PDEの値から残留限度値を求めるための計算式
2.5Bioavailabilityを考慮した残留限度値の計算方法
3.毒性に基づく限度値とFourmanらの基準に基づく限度値の比較
4.毒性に基づく設定上の課題
5.微生物・エンドトキシンの限度値設定
5.1微生物の残留限度値
5.2エンドトキシンの残留限度値
6.洗浄剤の残留限度値の計算方法
7.限度値設定に対するその他の方法
【検討事項8】 残留物のサンプリング−サンプリングが洗浄バリデーションのカギ−
1.残留物のサンプリング
1.1スワブ法(Swab method)
1.2リンス法(Rinse method)
1.3プラセボ法(Placebo method)
1.4実生産法(Finish Product method)
1.5溶媒法(Solvent method)
2.サンプリング場所の決定
3.残留物の回収率
【検討事項9】 残留物の評価方法(リスクと機器分析)
1.リスクと機器分析
2.TOCを分析法として採用できるか
3.LC-MS(-MS)による残留物の分析
4.IMS(ion mobility spectrometry)による残留物の分析
5.分析法バリデーション
【検討事項10】 残留性評価方法としての目視基準と利用に向けた課題
1.目視検査の役割
@限度値評価試験としての目視検査(適格性評価が必須)
A洗浄終了時のプロセス確認としての目視検査(日常的な確認)
B専用ライン・キャンペーン生産、非接触部位での残留性確認のための目視検査
2.規制文書に見る目視検査
3.アンケート調査結果に見る目視検査(Visual Inspection)
4.目視検査に関するLeBlancの議論
5.目視検査による限度値確認と目視検査員の適格性評価
6.目視検査の活用
【検討事項11】 キャンペーン生産への対応
【検討事項12】 連続生産における洗浄・洗浄バリデーション
【検討事項13】 再バリデーションとContinued Process Verification
第6章5つの製造現場における洗浄バリデーションの実際
−原薬・無菌製剤・半固形製剤・高活性物質・CMO−
はじめに
はじめに
1.原薬製造工場における洗浄バリデーション
1.1原薬の洗浄バリデーションに関する規制文書
1.1.1ICH Q7「原薬GMPに関するガイドライン」
1.1.2ICH Q7「原薬GMPガイドラインのQ&A」
1.1.3FDA Guidance for Industry Manufacturing, Processing, or Holding Active Pharmaceutical Ingredients
1.1.4APIC GUIDANCE ON ASPECTS OF CLEANING VALIDATION IN ACTIVE PHARMACEUTICAL INGREDIENT PLANTS
1.1.5APIC GMPs for APIs:“How to do” Document Interpretation of the ICH Q7 Guide
1.2原薬製造設備の特長と洗浄バリデーション
1.3残留物の確認手順 −評価対象とサンプリング法−
1.4ワーストケースとなるAPIとは
1.5残留限度値の設定
2.無菌製剤製造工場における洗浄バリデーション
2.1無菌製剤製造ラインにおける微生物管理
2.2Steam In Place(SIP)とは
2.3無菌製剤製造エリアにおける洗浄バリデーションの例
3.半固形製剤製造工場における洗浄バリデーション
   (1)処方成分
   (2)微生物汚染
   (3)残留限度値
   (4)半固形製剤のキャンペーン製造における洗浄バリデーション
4.高活性物質取り扱い製造工場における洗浄バリデーション
   (1)高活性物質の定義と専用設備
   (2)高活性物質取り扱いエリアにおける洗浄・洗浄バリデーション
   (3)残留限度値の計算
5.CMO(Contract Manufacturing Organization)における洗浄バリデーション
5.1CMOにおける製造環境の特長
5.2CMOに対する洗浄を含む移管手順
5.3CMOにおける洗浄・洗浄バリデーション
5.4ワーストケースに対する考え方
5.5残留限度値に対する考え方
5.6治験薬製造への対応
6.その他の製造設備における洗浄・洗浄バリデーション
7.参考図書
第7章指摘事例と経験から導くFDA査察「洗浄・洗浄バリデーション」の実態
−PMDAとFDA当局における相違−
はじめに
1.査察の法的根拠とその目的
1.1FDA査察の法的根拠と目的
1.2FDAにおける査察妨害に関するガイド
1.3FDAの査察方法 −システム査察−
1.4FDAは洗浄・洗浄バリデーションの何を確認するのか
1.5日本における査察の根拠と目的
2.査察のための事前準備
2.1全員参加体制の構築
2.2モック査察の実施
2.3通訳の手配
2.4査察室の確保と資料の準備
2.5第一印象が重要
2.6チャットシステムの活用
2.7各種資料の準備
2.8回答者の確保
2.9特別扱い
2.10余計なことを話すな!余計なことを聞くな!
3.実際の査察にどう対応するか
3.1査察スケジュール事例
3.2査察の手順
3.3査察中に回答者や関係者が留意すべき事項とその対応
3.4査察の問題点
4.査察で指摘を受けた時の対応
4.1毎日のラップアップ(Wrap up)
4.2最終日のラップアップ(Wrap up)
4.3指摘を受けた場合の対応とEIRの発行
4.4Form 483に対する回答の留意点と回答事例
4.5PMDAの査察への対応
5.査察で受けやすい指摘事項
6.無通告査察とQuality Culture、そして医薬品品質システムへ
6.1無通告査察は何か
6.2医薬品品質システムとQuality Culture(品質文化)
第8章【実現場からの質問】洗浄バリデーション関連のQ&A



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