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| 第Ⅰ章 非臨床試験－regulation studyとtrial study |
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| 第１節 | 非臨床安全性試験のタイミング（大野泰雄／堀井郁夫） |
| はじめに |
| 1 | 非臨床安全性試験内容および実施時期への歩みとその背景 |
| 2 | ICHガイダンス（ICH M3医薬品の臨床試験のための非臨床安全性試験の実施時期についてのガイドライン） |
| 3 | 創薬開発から承認申請に至る過程のさらなる進展とパラダイムシフト |
| 3.1 | 創薬早期での安全性試験の適用・実施時期とその戦略要点 |
| 3.2 | 創薬における総合的安全性評価への挑戦とデータ・ベースの構築 |
| 3.3 | 非臨床安全性試験実施時期の将来的動向 |
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| 第２節 | 単回投与／急性毒性試験（倉田昌明／野村 護） |
| はじめに |
| 1 | 単回投与毒性試験の意義 |
| 2 | 単回投与毒性試験と急性毒性試験 |
| 3 | 単回投与毒性試験の方法 |
| 3.1 | 厚生労働省の医薬品毒性試験ガイドラインにおける単回投与毒性試験 |
| 3.2 | FDAの単回投与急性毒性試験 |
| 3.3 | EUの単回投与毒性試験 |
| 3.4 | EMEAの抗がん剤における単回投与毒性試験 |
| 3.5 | バイオテクノロジー応用医薬品の単回投与毒性試験 |
| 3.6 | EU型単回マイクロドーズ臨床試験のための拡大型単回投与毒性試験 |
| 3.7 | 米国型の探索的IND臨床試験の実施に必要な単回投与毒性試験 |
| 3.8 | 厚生労働省の医療機器の急性毒性試験 |
| 3.9 | OECDの急性毒性試験 |
| 4 | 単回投与毒性試験実施上の考慮すべき点 |
| 4.1 | 動物種の選択 |
| 4.2 | 投与容量と投与回数 |
| 4.3 | 経口投与時の絶食について |
| 4.4 | 用量段階 |
| 4.5 | 観察方法 |
| 4.6 | トキシコキネティクス（TK） |
| 4.7 | 観察期間 |
| 4.8 | 致死量と最大耐量について |
| 4.9 | 安全係数について |
| 5 | 動物福祉、3R'sの観点 |
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| 第３節 | 反復投与／亜急性慢性毒性試験（倉田昌明／野村 護） |
| 1 | はじめに |
| 2 | 試験の目的と非臨床毒性試験の考え方 |
| 3 | 予備試験 |
| 4 | ヒト試験（Phase I 試験）への対応 |
| 5 | TK |
| 5.1 | 定義と目的 |
| 5.2 | 生体試料中薬物濃度測定法バリデーション |
| 5.3 | プロファイリングとモニタリング |
| 5.4 | TK試験 |
| (1) | 同じGLP組織で毒性試験の一部として実施する場合 |
| (2) | 異なるGLP組織で毒性試験の一部として実施する場合 |
| (3) | 異なるGLP組織で毒性試験とTK測定を別試験として実施する場合 |
| 5.5 | 後付試験 |
| 5.6 | TK測定時点 |
| 5.7 | 代謝物の測定 |
| 6 | 法的規制試験（レギュレーション試験） |
| 6.1 | 目 的 |
| 6.2 | 試験計画 |
| (1) | 目 的 |
| (2) | 動物種 |
| (3) | 性 |
| (4) | 動物数 |
| (5) | 齢 |
| (6) | 飼育方法 |
| (7) | 環境条件 |
| (8) | 被験物質 |
| (9) | 用量段階および投与用量 |
| (10) | 投与期間 |
| (11) | 投与経路 |
| (12) | 投与回数 |
| (13) | 回復性試験 |
| (14) | In-lifeの観察項目 |
| (15) | 終了時の検査事項 |
| (16) | データ解析と評価および結論 |
| 7 | 不純物の反復投与毒性試験 |
| 8 | 反復投与毒性試験の評価とヒトへの外挿 |
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| 第４節 | 遺伝毒性試験（島田弘康） |
| 1 | 遺伝毒性試験ガイドラインの概略 |
| 1.1 | ICH 遺伝毒性ガイダンスの成り立ち |
| 1.2 | ICH ガイダンスのメンテナンス |
| 2 | 各試験法の解説と実施上の問題点 |
| 2.1 | 細菌を用いる復帰突然変異試験 |
| (1) | 使用菌株 |
| (2) | 最高用量の設定基準および用量段階 |
| (3) | 試験法 |
| (4) | 陽性対照薬 |
| (5) | プレート数 |
| (6) | 復帰変異コロニーの観察 |
| (7) | 試験の成立条件 |
| (8) | 結果の表示 |
| (9) | 結果の判定 |
| (10) | 試験の再現性 |
| 2.2 | In vitro染色体異常試験 |
| (1) | 使用細胞 |
| (2) | 試験法 |
| (3) | 最高用量の設定基準および用量段階 |
| (4) | 対 照 |
| (5) | プレート数 |
| (6) | 染色体異常の観察 |
| (7) | 試験の成立条件 |
| (8) | 結果の表示 |
| (9) | 結果の判定 |
| 2.3 | マウスリンフォーマTK試験 |
| (1) | 使用細胞 |
| (2) | 試験法 |
| (3) | 最高用量の設定基準および用量段階 |
| (4) | 対 照 |
| (5) | プレート数（処理系列数） |
| (6) | 細胞毒性および突然変異の検出 |
| (7) | スモールコロニーおよびラージコロニーの判定 |
| (8) | 試験の成立条件 |
| (9) | 結果の表示 |
| 2.4 | In vitro小核試験 |
| (1) | 使用細胞 |
| (2) | 試験法 |
| (3) | 最高用量の設定基準および用量段階 |
| (4) | 対 照 |
| (5) | プレート数 |
| (6) | 小核および細胞毒性の観察 |
| (7) | 試験の成立条件 |
| (8) | 結果の表示 |
| (9) | 結果の判定 |
| 2.5 | げっ歯類を用いる小核試験 |
| (1) | 使用動物 |
| (2) | 被験物質の調製 |
| (3) | 投与経路 |
| (4) | 最高用量の設定基準および用量段階 |
| (5) | 投与回数とサンプリング時間 |
| (6) | 観察細胞数 |
| (7) | 結果の表示 |
| (8) | 試験の成立条件 |
| (9) | 結果の判定 |
| (10) | 陰性の場合の暴露証明 |
| 3 | 光遺伝毒性 |
| 4 | ICH毒性試験ガイドラインにおける遺伝毒性試験の役割 |
| 5 | 日本の他の遺伝毒性ガイドラインとの関係 |
| 6 | 遺伝毒性試験の展望 |
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| 第５節 | 長期がん原性試験（発がん性試験）（高橋道人） |
| 1 | 長期がん原性試験の概略とその考え方 |
| 2 | ICHガイドライン |
| 3 | がん原性試験の方法 |
| 3.1 | 用量設定試験 |
| (1) | 単回投与予備試験 |
| (2) | 反復投与予備試験 |
| 3.2 | がん原性試験（本試験） |
| (1) | 動物 |
| (2) | 動物数 |
| (3) | 投与（暴露）経路 |
| (4) | 用量段階 |
| (5) | 高用量選択の方法 |
| (6) | 対照群 |
| (7) | 投与期間 |
| (8) | 試験期間 |
| (9) | 検索方法 |
| 4 | 長期がん原性試験ができるまでの経緯 |
| 5 | 長期がん原性試験における適切な動物種 |
| 6 | 長期がん原性試験を実施すべき物質（がん原性試験の実施が必要な医薬品） |
| 6.1 | 臨床適用期間 |
| 6.2 | がん原性が懸念される場合 |
| 6.3 | 遺伝毒性 |
| 6.4 | 用法・用途および適用患者集団 |
| 6.5 | 全身暴露 |
| 6.6 | 内因性ペプチドおよびタンパク製剤あるいはそのアナログ |
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| 第６節 | その他のがん原性試験（高橋道人） |
| 1 | その他のがん原性試験の概略とその考え方 |
| 2 | がん原性検出のためのin vivo追加試験 |
| 3 | 短期・中期in vivoげっ歯類試験系 |
| 3.1 | 短期・中期in vivo試験系の種類 |
| 3.2 | 短期・中期in vivoげっ歯類試験系の選択上考慮すべき点 |
| 3.3 | メカニズム研究 |
| (1) | 細胞レベルの変化 |
| (2) | 生化学的測定 |
| (3) | 追加の遺伝毒性試験の必要性 |
| (4) | 試験計画の工夫 |
| 4 | 遺伝子改変動物（トランスジェニック動物）を用いる方法 |
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| 第７節 | 生殖発生毒性試験（三分一所厚司） |
| 1 | 生殖発生毒性試験ガイドライン |
| 2 | 生殖発生毒性試験の概略 |
| 3 | 生殖発生毒性試験の種類 |
| 3.1 | 受胎能及び着床までの初期胚発生に関する試験（I 試験） |
| (1) | 目 的 |
| (2) | 試験方法 |
| 3.2 | 出生前及び出生後の発生並びに母動物の機能に関する試験（II 試験） |
| (1) | 目 的 |
| (2) | 試験方法 |
| 3.3 | 胚・胎児発生への影響に関する試験（III 試験） |
| (1) | 試験方法 |
| 3.4 | 単一試験計画法（げっ歯類） |
| 3.5 | 二試験計画法（げっ歯類） |
| 4 | 生殖発生毒性試験の実施における留意点 |
| 4.1 | 動物種および系統の選択 |
| 4.2 | 投与用量と用量段階の選択 |
| 4.3 | キネティックス |
| 4.4 | 動物数について |
| 4.5 | 交配および妊娠について |
| 4.6 | 推測統計 |
| 5 | 生殖発生毒性試験の実施のタイミング |
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| 第８節 | 神経毒性試験（江馬 眞／高橋宏明／高田孝二／乾 公正） |
| 1 | はじめに |
| 2 | 神経毒性に関連するガイドライン |
| 3 | 段階的試験 |
| 4 | 神経毒性の指標 |
| 5 | 成獣の神経毒性試験 |
| 5.1 | はじめに |
| 5.2 | 考慮すべき点 |
| 5.3 | 試験の原則 |
| 5.4 | 方法の概要 |
| (1) | 供試動物の選択 |
| (2) | 飼育条件 |
| (3) | 動物の準備 |
| (4) | 投与経路と投与液の調製 |
| 5.5 | 手 順 |
| (1) | 動物数 |
| (2) | 対照群ならびに投与群 |
| (3) | 信頼性の検討 |
| (4) | 用量設定 |
| (5) | リミット試験 |
| (6) | 投 与 |
| 5.6 | 観 察 |
| (1) | 観察の頻度 |
| (2) | 体重／餌水の摂取量 |
| (3) | 眼科検査 |
| (4) | 血液学検査／生化学検査 |
| (5) | 病理検査 |
| (6) | 残りの動物 |
| 5.7 | おわりに |
| 6 | 神経発生毒性 |
| 6.1 | はじめに |
| 6.2 | OECD-神経発生毒性試験ガイドライン |
| (1) | 考慮すべき点 |
| (2) | 試験の原則 |
| (3) | 試験の準備 |
| (4) | 手 順 |
| (5) | 観 察 |
| 6.3 | おわりに |
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| 第９節 | 免疫毒性試験 （吉田貴彦） |
| 1 | 免疫毒性試験の概略 |
| 2 | 免疫毒性とは |
| 3 | 免疫毒性の範囲 |
| 4 | 免疫毒性試験法の概要 |
| 5 | 医薬品の免疫毒性試験に関するガイドライン |
| 5.1 | 標準的毒性試験 |
| 5.2 | 免疫毒性試験 |
| (1) | 免疫毒性試験のデザイン |
| (2) | 追加の免疫毒性試験 |
| (3) | 免疫毒性試験の実施時期 |
| 6 | 免疫毒性学的検索法の組合わせ |
| 7 | 実験動物の選定 |
| 7.1 | 実験動物の系統 |
| 7.2 | 実験動物の性別 |
| 7.3 | 実験動物の週齢 |
| 8 | 免疫毒性実験デザインの建て方 |
| 8.1 | 被検物質の曝露の場と免疫応答が惹起される場との関係 |
| (1) | In vivo曝露、in vivo処置、in vivo測定 |
| (2) | In vivo曝露、in vivo処置、in vitro測定 |
| (3) | In vivo曝露、in vitro測定、（無処置） |
| (4) | In vivo曝露、in vitro処置、in vitro測定 |
| (5) | In vitro曝露、in vivo処置、in vitro測定 |
| (6) | In vitro曝露、in vitro処置、in vitro測定 |
| (7) | In vitro曝露、in vitro測定、（無処置） |
| 8.2 | 被検物質の曝露と評価法としての免疫応答との時間的関係 |
| (1) | 被検物質曝露の先行 |
| (2) | 被検物質曝露の同時進行 |
| 9 | 被検物質の曝露 |
| 9.1 | 被検物質の作用時期 |
| 9.2 | 被検物質の投与（曝露）経路 |
| 10 | 他の生体影響との関係 |
| 11 | 免疫毒性試験法（各論） |
| 11.1 | 血液一般検査 |
| 11.2 | 血液生化学検査 |
| 11.3 | 解剖検査 |
| 11.4 | 病理組織学的検査 |
| 11.5 | 免疫抵抗性検査 |
| 11.6 | イムノフェノタイピング（immuno-phenotype analysis） |
| 11.7 | 抗体産生応答（antibody producing response） |
| 11.8 | リンパ球増殖活性（lymphocyte proliferation test） |
| (1) | マイトゲン刺激幼若化応答（mitogen response） |
| (2) | リンパ球混合培養（mixed lymph response） |
| 11.9 | 細胞傷害性試験（cytotoxicity test：CT） |
| (1) | ナチュラルキラー細胞（natural killer cell：NK cell）活性 |
| (2) | 細胞傷害性Tリンパ球（cytotoxic T lymphocyte：CTL）活性 |
| 11.10 | 抗原性試験の応用 |
| 11.11 | 免疫担当細胞機能試験 |
| 11.12 | 即時型過敏症試験（immediate type hypersensitivity）の応用 |
| (1) | 能動全身アナフィラキシー試験（active systemic anaphylaxis：ASA） |
| (2) | 受動皮膚アナフィラキシー試験（passive cutaneous anaphylaxis：PCA） |
| (3) | ELISA による特異的IgE測定 |
| 11.13 | 遅延型過敏症試験（delayed type hypersensitivity：DTH） |
| 11.14 | 宿主抵抗性試験 |
| (1) | 感染抵抗性試験（細菌、ウイルス、原虫、真菌など） |
| (2) | 腫瘍抵抗性試験 |
| (3) | 移植片拒絶反応試験（graft rejection test） |
| 11.15 | 液性因子などの測定 |
| (1) | 酵素免疫測定法（enzyme-linked immunosorbent assay：ELISA） |
| (2) | 生物学的測定法（bioassay） |
| (3) | 逆転写PCR法（reverse transcription polymerase chain reaction：RT-PCR） |
| 11.16 | 特殊な免疫毒性試験法 |
| (1) | 組織薄切培養法 |
| (2) | トキシコゲノミクスを利用した免疫毒性評価法 |
| 12 | 抗原性試験 |
| 12.1 | アレルギー反応 |
| 12.2 | アレルギー反応の種類 |
| (1) | I型アレルギー |
| (2) | II型アレルギー |
| (3) | III型アレルギー |
| (4) | IV型アレルギー |
| (5) | V型アレルギー |
| 13 | 抗原性試験（各論） |
| 13.1 | 能動全身アナフィラキシー試験（active systemic anaphylaxis test：ASA） |
| 13.2 | 特異的IgEの測定 |
| (1) | 受け身皮膚アナフィラキシー試験（passive cutaneus anaphylaxy test：PCA） |
| (2) | ELISA法 |
| 13.3 | 遅延型過敏症試験（delayed-type hypersensitivity：DTH） |
| (1) | モルモット maximization test（Guinea Pig Maximization Test） |
| (2) | 足底過敏症試験 |
| (3) | 接触性過敏症試験（contact hypersensitivity） |
| 13.4 | 局所リンパ節試験（local lymph node assay：LLNA） |
| 13.5 | マウス膝窩リンパ節試験（popliteal lymph node assay：PLNA） |
| 14 | あとがき |
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| 第１０節 | 依存性試験（舩田正彦／鈴木 勉） |
| 1 | はじめに |
| 2 | 精神依存の評価法 |
| 2.1 | Preference法 |
| 2.2 | 薬物自己投与法 |
| (1) | 静脈内自己投与法 |
| (2) | その他の方法 |
| 2.3 | Conditioned place preference（CPP）法 |
| (1) | CPP法の考え方、手技と意義 |
| (2) | CPP法の注意点 |
| (3) | CPP法の問題点と有効活用法 |
| 2.4 | 薬物弁別 |
| (1) | 薬物弁別試験の手技 |
| (2) | 薬物弁別試験の有効活用法 |
| 3 | 身体依存の評価法 |
| 3.1 | オピオイド型薬物の身体依存性試験 |
| (1) | 注射法（細谷法） |
| (2) | Pellet法 |
| (3) | Slow release emulsion（SRE）法 |
| (4) | Infusion法 |
| (5) | 薬物混入飼料法（Drug-admixed food；DAF） |
| (6) | その他 |
| 3.2 | バルビツール酸型薬物の身体依存性試験 |
| (1) | Drinking法 |
| (2) | 注射法 |
| (3) | DAF法（薬物混入飼料法） |
| (4) | その他 |
| 4 | まとめ |
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| 第１１節 | 局所刺激性試験（感作性試験を含む）（足利太可雄） |
| 1 | 皮膚刺激性試験 |
| 1.1 | 皮膚刺激とは |
| 1.2 | 動物を用いる皮膚刺激性試験 |
| (1) | 皮膚一次刺激性試験 |
| (2) | 皮膚連続（累積）刺激性試験 |
| 1.3 | In vitro皮膚刺激性試験 |
| (1) | 化学物質の物性 |
| (2) | 角化細胞の単層培養 |
| (3) | 器官培養 |
| (4) | 三次元培養皮膚モデル |
| (5) | EPIKSIN |
| 2 | 眼（粘膜）刺激性試験 |
| 2.1 | 眼刺激と眼刺激性試験 |
| 2.2 | 動物を用いる眼刺激性試験（Draize 試験） |
| 2.3 | In vitro眼刺激性試験 |
| (1) | 開発状況の概要 |
| (2) | 今後の研究動向 |
| 3 | 皮膚感作性試験 |
| 3.1 | 皮膚感作とは |
| 3.2 | 動物を用いる皮膚感作性試験 |
| (1) | Maximization test |
| (2) | Adjuvant and strip法（光感作性試験） |
| (3) | Local Lymph Node Assay（LLNA） |
| 3.3 | In vitro皮膚感作性試験 |
| (1) | 定量的構造活性相関（Quantitative Structure-Activity Relationships：QSAR） |
| (2) | タンパク質結合性 |
| (3) | 抗原提示細胞の活性化 |
| (4) | その他のアプローチ |
| (5) | In vitro光感作性試験 |
|
| 第１２節 | 光毒性試験 －概 論－（足利太可雄） |
| 1 | 光毒性とは |
| 2 | 光毒性試験 |
| 2.1 | 動物を用いる光毒性試験 |
| (1) | 動 物 |
| (2) | 光 源 |
| (3) | 操作手順 |
| (4) | 判定・評価 |
| 2.2 | In vitro光毒性試験法 |
| (1) | 3T3 NRU-PT |
| (2) | 今後の研究動向 |
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| 第１３節 | 医薬品開発における光毒性－創薬早期・開発研究における評価とその実際－（堀井郁夫／内田力） |
| 1 | はじめに |
| 2 | 光毒性を取り巻く環境 |
| 2.1 | 光毒性の最近の動向 |
| 2.2 | 欧米当局のガイドラインとその影響 |
| 2.3 | 290 nmという数字の意味 |
| 3 | 光毒性試験方法 |
| 3.1 | In vivo光毒性試験 |
| (1) | 動 物 |
| (2) | 光 源 |
| (3) | 操作手順 |
| (4) | 判定・評価 |
| 3.2 | In vitro光毒性試験法 |
| (1) | 3T3 NRU-PT |
| 4 | 光毒性試験評価の今後の展開 |
| 4.1 | 3T3 NRU試験の限界と新たな取り組み |
| 4.2 | 新たなリスク評価 |
| (1) | 市販薬剤におけるROSと光毒性の相関 |
| (2) | ROSと3T3 NRU試験結果およびDNAダメージとの相関関係 |
| 5 | 創薬早期における化学構造・毒性相関からの光毒性回避 |
| 5.1 | 化学構造とUV吸収 |
| 5.2 | フルオロキノロン抗菌剤 |
| 5.3 | 最近のアプローチ：HOMO-LUMOギャップ利用による光毒性の回避 |
| 5.4 | 既存薬の分類 |
| 5.5 | 合成展開化合物群への適用 |
| 5.6 | 光毒性回避に向けて |
| 5.7 | 光毒性回避へ向けての例 |
| 5.8 | 光毒性回避のまとめと展望 |
| 6 | 臨床上の問題点とその展望 |
| 6.1 | 臨床における副作用としての光毒性 |
| 6.2 | 臨床における光アレルギー |
| 6.3 | 臨床における光反応試験 |
| 7 | 今後の展望 |
|
| 第１４節 | 感覚器毒性試験（眼毒性検査、聴覚毒性検査）（久野博司／佐々木正治） |
| 1 | はじめに |
| 2 | 視覚器の解剖・生理と発生 |
| 2.1 | 解剖・生理 |
| 2.2 | 発 生 |
| 3 | 医薬品の眼の副作用症例 |
| 4 | 実験動物の自然発生病変 |
| 5 | 実験動物における眼科検査法 |
| 5.1 | 一般検査 |
| (1) | 外観検査 |
| (2) | 倒像検眼鏡検査 |
| (3) | 細隙燈顕微鏡検査 |
| (4) | 病理組織学的検査への連続性の確保 |
| 5.2 | 特殊検査 |
| (1) | 視覚検査（メナス反応、迷路テスト、綿球テスト） |
| (2) | 瞳孔反射 |
| (3) | シルマー試験 |
| (4) | 蛍光染色 |
| (5) | 涙膜破壊時間テスト |
| (6) | パキメータ |
| (7) | 眼圧検査 |
| (8) | 光干渉断層計 |
| (9) | レチナトモグラフ |
| (10) | 直像検眼鏡検査 |
| (11) | 蛍光眼底検査 |
| 6 | 実験動物の視覚電気生理検査法 |
| 6.1 | ERG（網膜電位図） |
| (1) | ERGの起源（図29） |
| (2) | Full-field ERG（全視野ERG） |
| (3) | 多局所ERG |
| (4) | PERG（パターンERG） |
| 6.2 | VEP（視覚誘発電位） |
| (1) | FVEP（フラッシュVEP） |
| (2) | PVEP（パターンVEP） |
| 6.3 | ERGを記録する |
| (1) | ERGに必要な機器、試薬 |
| (2) | ERG記録の注意点 |
| (3) | ERGに影響を及ぼす要因 |
| (4) | ERGの波形の評価 |
| (5) | ERG波形成分の抑制 |
| 7 | 聴覚器の解剖・生理と発生 |
| 7.1 | 解剖・生理 |
| (1) | 内 耳 |
| (2) | 中 耳 |
| (3) | 外 耳 |
| 7.2 | 耳の発生 |
| 8 | 実験動物における聴覚検査法 |
|
| 第１５節 | 安全性薬理試験（濵田 悦昌） |
| 1 | はじめに |
| 2 | 安全性薬理試験に関するガイドラインの概要 |
| 2.1 | コアバッテリー試験 |
| (1) | 中枢神経系 |
| (2) | 心血管系 |
| (3) | 呼吸器系 |
| 2.2 | フォローアップ試験 |
| 2.3 | 補足的安全性薬理試験 |
| 3 | 薬剤誘発性QT 延長症候群の潜在的可能性の評価 |
| 4 | GLPの適用 |
| 5 | 用量設定の考え方 |
| 5.1 | In vivo試験 |
| 5.2 | In vitro試験 |
| 6 | 代謝物の安全性薬理試験 |
| 7 | 創薬段階における安全性薬理試験と副次的薬理試験 |
| 8 | まとめ |
|
| 第１６節 | 薬物動態試験（吉田武美） |
| 1 | はじめに |
| 2 | 試験方法 |
| 2.1 | 被験物質 |
| 2.2 | 試験系 |
| (1) | 投与経路 |
| (2) | 投与量 |
| (3) | 投与期間、投与間隔 |
| (4) | 定量法 |
| 3 | 検討事項 |
| 3.1 | 吸収に関する試験 |
| (1) | 吸収が問題になった例 |
| (2) | 吸収に関連する最近の動向 |
| 3.2 | 分布に関する試験 |
| 3.3 | 胎盤・胎児移行性試験 |
| (1) | 胎盤の構造の種差 |
| (2) | 医薬品の胎児移行による毒性発現 |
| (3) | 胎盤移行に関する最近の動向 |
| 3.4 | 薬物の血中存在状態（分布を左右する因子） |
| 3.5 | 組織分布が問題になった例 |
| 4 | 代謝に関する試験 |
| 4.1 | 薬物代謝酵素誘導剤や阻害剤と代謝阻害が問題となった例 |
| 4.2 | 最近の動向 |
| 5 | 排泄に関する試験 |
| 5.1 | 乳汁移行性試験
乳汁移行の事例 |
| 5.2 | 排泄が問題となった例 |
| 5.3 | 最近の動向 |
| 6 | 薬物動態試験の展望 |
| 7 | 薬物動態試験結果の解釈と評価の留意点 |
| 8 | おわりに |
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| 第１７節 | マイクロドーズ臨床試験とその活用（池田敏彦） |
| 1 | はじめに |
| 2 | マイクロドーズ臨床試験の定義 |
| 3 | マイクロドーズ臨床試験の目的と測定方法 |
| 3.1 | 液体クロマトグラフィー/縦列マススペクトロメトリー（LC/MS/MS）を用いる場合 |
| 3.2 | 加速器質量分析法（Accelerator Mass Spectrometry: AMS）を用いる場合 |
| 3.3 | 陽電子放射断層撮影法（Positron Emission Tomography, PET）を用いる場合 |
| 4 | マイクロドーズ臨床試験実施に必要とされる前臨床試験 |
| 4.1 | 拡張型単回投与毒性試験 |
| 4.2 | 放射線内部被曝評価 |
| 5 | 被験物質の品質管理 |
| 6 | おわりに |
|
| 第１８節 | 毒性試験の統計解析（浜田知久馬） |
| 1 | 試験の目的とデータ解析の考え方 |
| 2 | 計量データの解析 |
| 2.1 | パラメトリックとノンパラメトリック |
| 2.2 | 検定の多重性 |
| 2.3 | 多重比較 |
| (1) | Dunnett検定 |
| (2) | Tukey検定 |
| (3) | Williams検定 |
| (4) | その他の多重比較法 |
| 2.4 | 分散分析と多重比較 |
| 3 | 計数データの解析 |
| 4 | 毒性試験に特有な統計解析手法 |
| 4.1 | 単回投与毒性試験
Probit法 |
| 4.2 | 反復投与毒性試験
決定樹 |
| 4.3 | がん原性試験 |
| (1) | 生存時間解析手法 |
| (2) | Peto検定 |
| 4.4 | 変異原性試験の統計解析 |
| (1) | Ames試験 |
| (2) | 染色体異常試験 |
| (3) | 小核試験 |
| 4.5 | 生殖・発生毒性試験 |
| ＜統計用語の解説＞ |
|
| 第１９節 | ｅＣＴＤ／ＣＴＤ（松井 一） |
| 1 | はじめに |
| 2 | CTD |
| 2.1 | 一般原則 |
| 2.2 | CTDの構成 |
| (1) | モジュール 1 |
| (2) | モジュール 2：CTDの概要（サマリー） |
| (3) | モジュール 4 |
| 2.3 | グラニュラリティ・ドキュメント |
| 2.4 | CTDの留意点 |
| (1) | 試験報告書・申請資料の言語 |
| (2) | 概要文中の図表 |
| (3) | 申請資料のテンプレート |
| 3 | eCTD |
| 3.1 | eCTDの目的 |
| 3.2 | eCTDの構成要素 |
| 3.3 | モジュール 1 に関する事項 |
| 3.4 | リーフファイル作成に関する事項 |
| (1) | ファイル形式 |
| (2) | ファイルサイズ |
| (3) | フォント |
| (4) | ブックマーク（しおり） |
| (5) | ページ番号 |
| (6) | ファイル名 |
| (7) | スキャン文書の解像度 |
| 3.5 | フォルダ作成に関する事項 |
| (1) | トップレベル・フォルダ名 |
| (2) | 追加フォルダ |
| 3.6 | XMLインスタンス作成に関する事項 |
| (1) | Node Extension |
| 3.7 | ライフサイクル管理 |
| (1) | 日本におけるライフサイクル |
| (2) | 改訂時の対処方法 |
| (3) | オペレーション属性 |
| 3.8 | セキュリティ |
| 4 | eCTD作成の考慮事項 |
| 4.1 | リーフファイルの標準化 |
| 4.2 | ブックマークとハイパーテキスト・リンクの付与 |
| 4.3 | 電子的QCチェックの実施 |
| 4.4 | 新たなリソース |
| (1) | パブリッシャー |
| (2) | eCTD編纂担当者 |
| (3) | 電子的QC担当者 |
| 4.5 | 署名の取扱い |
| 4.6 | スタイルシート |
| 4.7 | チェックサム値 |
| 4.8 | 電子記録としてのeCTDに対する対応 |
| 5 | 電子申請の動向 |
| 5.1 | SEND |
| 5.2 | RPS |
| 5.3 | XML Authoring |
|
| 第Ⅱ章 創薬段階での非臨床安全性評価 |
|
| 第１節 | ハイスループット・トキシコロジー（堀井郁夫／山田 弘） |
| 1 | はじめに |
| 2 | なぜ、ハイスループット・トキシコロジーが必要なのか？ |
| 2.1 | 新薬開発過程における創薬から新薬申請までの研究のパラダイムシフト |
| 2.2 | ハイスループット・トキシコロジーで何を評価するのか？ |
| 2.3 | ハイスループット・トキシコロジーの有効性
－いかにハイスループット・トキシコロジーは貢献できるか？－ |
| 3 | ハイスループット・トキシコロジー手法の導入 |
| 3.1 | 創薬の過程（リード創製・展開）期における安全性評価：構造毒性相関とハイスループット・トキシコロジー |
| 3.2 | ハイスループット・スクリーニングにおける測定の自動化と技術 |
| 3.3 | In vitroおよびin vivoハイスループット・トキシコロジーの導入 |
| 4 | ハイスループット・トキシコロジーの適用と実施時期 |
| 5 | 実際例の紹介 |
| 5.1 | In vivoスクリーニング・システムの例－標準的なプロトコール－ |
| 5.2 | In vitro細胞培養の例 |
| (1) | In vitro抗真菌剤開発におけるラット初代培養 |
| (2) | ラット初代培養肝細胞を用いた封入体形成評価法 |
| (3) | In vitro神経毒性評価系としてのラット脳スフェロイド（SP）系の検討 |
| (4) | In vitro甲状腺スフェロイド培養系の毒性試験系の検討 |
| (5) | ラット胎児初代培養肺細胞を用いた in vitro毒性評価系の検討 |
| 6 | ハイスループット・トキシコロジーのさらなるパラダイムシフトと将来の展望 |
|
| 第２節 | 分子毒性学的アプローチ（堀井郁夫／山田 弘） |
| 1 | トキシコゲノミクス・トキシコプロテオミクス |
| 1.1 | はじめに |
| (1) | トキシコゲノミクス |
| (2) | トキシコプロテオミクス |
| 1.2 | トキシコゲノミクスの適用と最終目的
トキシコゲノミクスの適用 |
| 1.3 | トキシコゲノミクスとトキシコプロテオミクスの技術 |
| (1) | 遺伝子発現分析 |
| (2) | DNA-アレイ |
| (3) | 二次元ゲル電気泳動 |
| (4) | 遺伝子発現とタンパク質産生の関係 |
| 1.4 | トキシコゲノミクス・トキシコプロテオミクスの試験デザイン・バリデーションおよび対象遺伝子 |
| 1.5 | 活性代謝物を介する肝臓毒性作用での例（アセトアミノフェン、四塩化炭素、チオアセトアミド） |
| (1) | トキシコゲノミクスからみた毒作用機序解明のための化合物の選定 |
| (2) | 試験のデザイン |
| (3) | 試験結果および考察 |
| 1.6 | 胆汁うっ滞障害を示す肝毒性作用の例 |
| (1) | 化合物と試験デザイン |
| (2) | 試験結果および考察 |
| 1.7 | 公表論文の概説およびその考察 |
| 1.8 | 今後の展望 |
| 2 | トキシコパノミクスとしての毒性評価・予測への展開
（トキシコゲノミクス、トキシコプロテオミクス、トキシコメタボロミクス） |
| 2.1 | はじめに |
| 2.2 | 創薬初期におけるゲノム毒性学の展開 |
| (1) | In vitroおよびIn vivo HTP-Toxの導入とゲノム毒性学的アプローチ |
| (2) | トキシコパノミクス（トキシコゲノミクス・トキシコプロテオミクス・トキシコメタボロミクス） |
| 2.3 | ゲノム毒性学的アプローチの例 |
| (1) | In vitro系とin vivo系の相関 |
| (2) | トキシコパノミクス技術のin vitro安全性評価系への応用 |
| (3) | 創薬早期における安全性評価系の紹介 |
| 2.4 | ゲノム毒性と薬物動態との接点 |
| 2.5 | 安全性評価おける分子毒性学の将来への展望 |
| 3 | トキシコゲノミクスと薬剤感受性 |
| 3.1 | はじめに |
| 3.2 | 薬物感受性による薬効・副作用：医薬品治療の実態と"テーラー・メイド"医薬品治療への挑戦 |
| 3.3 | 薬効発現の個人差と副作用（毒作用）発現の個人差：遺伝子関連の観点からみた薬理作用と毒作用 |
| 3.4 | トキシコパノミクスからみた毒作用発現 |
| (1) | SNPsと薬物代謝における多様性 |
| (2) | 遺伝子発現から毒作用発現までの過程での多様性 |
| 3.5 | 毒作用における薬物感受性の事例 |
| (1) | 肝毒性 |
| (2) | 聴覚障害 |
| (3) | その他（抗悪性腫瘍薬の例） |
| 3.6 | 将来展望 |
|
| 第３節 | ヒト肝細胞の調製、保存、及び代謝・毒性研究への利用（簾内桃子） |
| 1 | 序 |
| 2 | 遊離ヒト肝細胞の調製 |
| 2.1 | ヒト肝細胞調製のための環境整備 |
| 2.2 | 肝組織の氷冷保存 |
| 2.3 | 肝細胞の遊離・精製
肝細胞調製法の実際 |
| 2.4 | 日本人の肝細胞標品 |
| 3 | 肝細胞の凍結保存 |
| 3.1 | 凍結保存液 |
| 3.2 | 凍結保存法 |
| 3.3 | 凍結肝細胞の融解 |
| 3.4 | 肝細胞の凍結・融解法の比較 |
| 3.5 | 初代肝細胞の形態学的変化 |
| 3.6 | 肝細胞の肝機能に及ぼす凍結融解の影響 |
| 4 | 培養法 |
| 5 | ヒト肝細胞の代謝・毒性研究への利用 |
| 6 | まとめ |
|
| 第４節 | ヒト化モデル動物（立野知世） |
| 1 | はじめに |
| 2 | キメラマウスを作製するためのホスト動物 |
| 3 | 異種動物肝細胞を持つキメラマウスの作製 |
| 4 | ヒト肝細胞キメラマウスの性質 |
| 5 | キメラマウスの薬物動態試験への利用 |
| 6 | 肝炎ウイルス感染モデル動物としての利用 |
| 7 | 肝臓幹細胞研究への利用 |
| 8 | おわりに |
|
| 第５節 | 薬物代謝予測と毒性（池田敏彦） |
| 1 | はじめに |
| 2 | 代謝感受性のスクリーニング |
| 3 | 代謝の定性的予測 |
| 3.1 | 有機化学的に酸化を受けやすい部位は代謝（酸化あるいは水酸化）される |
| 3.2 | 電子密度の高い部位が水酸化されやすい |
| 3.3 | エステルおよびアミドは加水分解される |
| 3.4 | 還元できる官能基は還元される |
| 3.5 | 他の薬物代謝に関する一般則 |
| (1) | 一級アミンはアルデヒドを経てカルボン酸にまで酸化されるかアセチル抱合される |
| (2) | フェノールはカテコールになり、カテコールはモノメチル化される |
| (3) | スルフヒドリル基（SH基）は酸化されてジスルフィド（S-S基）になる |
| (4) | 一部グルタチオンとS-S結合による抱合を受けるかS-メチル化される |
| (5) | S-メチル化体はスルフォキサイドおよびスルォンになる |
| (6) | 窒素を含む複素環化合物はN原子に隣接した部位に酸化を受ける |
| 4 | 具体的な薬物代謝予測の方法 |
| 5 | 薬物毒性と代謝 |
| 6 | おわりに |
|
| 第Ⅲ章 データベースの利用 |
|
| 第１節 | 構造活性相関による毒性予測（林 真／鎌田栄一） |
| 1 | はじめに |
| 2 | 既存化学物質の現状 |
| 3 | データの質 |
| 4 | Ames試験、in vitro染色体異常試験での試み |
| 4.1 | Ames試験における(Q)SARモデルの比較 |
| 4.2 | Ames試験結果に及ぼす被験物質の分子量 |
| 4.3 | In silicoで遺伝子突然変異を評価するためのフローチャート |
| 4.4 | Ames試験結果および3つの(Q)SARモデル解析結果との相違 |
| 4.5 | In vitro染色体試験における(Q)SARモデルの比較 |
| 5 | 遺伝毒性に関するまとめ |
| 6 | 一般毒性試験におけるin silico評価の現状と将来 |
| 7 | 医薬品の安全性評価におけるin silico評価系の役割 |
| 8 | まとめ |
|
| 第２節 | 創薬における化学構造と毒性予測－毒性回避に向けて－（内田 力） |
| 1 | はじめに |
| 2 | 毒性発現要因の分類 |
| 3 | 作用メカニズムに由来する毒性 |
| 4 | 別な作用を持つことによる毒性 |
| 4.1 | hERG チャネル阻害 |
| (1) | 分子量の低減 |
| (2) | 脂溶性（clogP）の調整 |
| (3) | 小さな構造変換 |
| (4) | 塩基性部位の pKa 値の調整 |
| (5) | Zwitter イオンの形成 |
| (6) | hERG チャネル阻害のまとめ |
| 5 | 物理化学的性質による毒性 |
| 5.1 | リン脂質蓄積症（ホスホリピドーシス） |
| (1) | 化合物の物理化学的性質とホスホリピドーシス評価結果 |
| (2) | ホスホリピドーシス回避に向けて |
| 5.2 | 光毒性 |
| 5.3 | 物理化学的性質による毒性のまとめ |
| 6 | 化学構造に由来する毒性 |
| 6.1 | 反応性代謝物 |
| 6.2 | 反応性代謝物を生成する既知の部分構造 |
| (1) | アニリンおよびアニリン誘導体 |
| (2) | ヒドラジン（ヒドラジド） |
| (3) | ニトロ化合物 |
| (4) | 窒素原子を含む環状化合物 |
| (5) | ベンジルアミン誘導体 |
| (6) | ホルムアミド誘導体 |
| (7) | スルホニルウレア誘導体 |
| (8) | チオウレア誘導体 |
| (9) | ヒドロキノン誘導体（キノン誘導体） |
| (10) | o-、p-アルキルフェノール誘導体 |
| (11) | メチレンジオキシフェニル誘導体（1,3-ベンゾジオキサゾール） |
| (12) | 3-メチルインドール誘導体 |
| (13) | フラン誘導体 |
| (14) | チオフェン誘導体 |
| (15) | チアゾール誘導体 |
| (16) | チアゾリジンジオン誘導体 |
| (17) | アレン、ブロモアレン誘導体 |
| (18) | アルキン誘導体 |
| (19) | α、β-不飽和カルボニル誘導体、アルキルハライド |
| (20) | アリファティックアミン誘導体 |
| (21) | 化学構造に由来する毒性のまとめ |
| 7 | まとめ |
|
| 第３節 | トキシコゲノミクスの大規模高精度データベースの構築と解析（管野 純／北嶋 聡／相﨑健一／五十嵐勝秀／小川幸男／関田清司） |
| 1 | はじめに |
| 2 | トキシコゲノミクス研究の目的と最終目標 |
| 3 | Percellome Project |
| 3.1 | Percellome法：細胞１個当たりのmRNAコピー数として発現値を得る方法 |
| 3.2 | Percellome Projectの実験プロトコール |
| 3.3 | Percellome Projectデータの構造（Millefeuille surface data）と解析 |
| 3.4 | Percellome Projectの概要とデータ例 |
| 4 | まとめ |
|
| 第Ⅳ章 GLP |
|
| 第１節 | ＯＥＣＤ ＧＬＰと各国ＧＬＰ制度（中島宣雅／佐村恵治） |
| 1 | はじめに |
| 2 | OECD GLP制度の現状（概要） |
| 2.1 | OECDについて |
| 2.2 | OECD GLP制度の現状（概要） |
| 3 | OECD GLPガイドライン
OECD GLPガイドラインの現状 |
| 4 | GLP適合査察プログラム現地評価制度
（On-site evaluations of National GLP Compliance Monitoring Programmes） |
| 4.1 | 背 景 |
| 4.2 | 現地評価制度の意義 |
| 4.3 | 現地評価制度の概要 |
| 4.4 | 現地評価の実施方法（概要） |
| (1) | 事前文書評価等 |
| (2) | 現地評価 |
| (3) | 現地評価報告書 |
| (4) | GLP作業グループによる報告書の評価 |
| (5) | その他 |
| 4.5 | 相互データ受け入れ制度（MAD：Mutual Acceptance of Data）の今後 |
| 5 | 米国のGLP制度 |
| 5.1 | GLPの歴史 |
| 5.2 | GLP調査の種類と実施 |
| 6 | 欧州のGLP制度 |
| 6.1 | EUにおけるGLPの歴史 |
| 6.2 | 英 国 |
| 6.3 | フランス |
| 6.4 | ドイツ |
| 7 | アジア各国のGLP制度 |
| 7.1 | アジア各国の全般的な状況 |
| 7.2 | インド |
| (1) | 査察当局 |
| (2) | その他 |
| 7.3 | シンガポール |
| (1) | 査察当局 |
| (2) | その他 |
| 7.4 | 台 湾 |
| (1) | 査察当局 |
| (2) | その他 |
| 7.5 | タ イ |
| 7.6 | 中 国 |
| 8 | おわりに |
|
| 第２節 | 日本のＧＬＰ制度について（藤田千絵／中島宣雅／(独)農林水産消費安全技術センター農薬検査部／農林水産省動物医薬品検査所／(独)立農林水産消費安全技術センター肥飼料検査部） |
| 1 | はじめに |
| 2 | GLP制度の動向 |
| 2.1 | 日本国内GLP導入の背景 |
| (1) | WTO/TBT協定（ガットスタンダード）と市場開放 |
| (2) | OECD GLPと国際調和 |
| 2.2 | 日本国内GLP の現状 |
| 3 | 医薬品・医療機器GLP |
| 3.1 | 医薬品・医療機器GLP導入の背景 |
| (1) | 薬事法の概要 |
| (2) | GLP導入の背景 |
| 3.2 | GLP基準の改正 |
| 3.3 | 医薬品・医療機器GLP制度の概要 |
| (1) | 関係法令等 |
| (2) | 監視当局の体制および対象分野 |
| (3) | GLP適合試験施設数（変遷） |
| 3.4 | 薬事法における他国試験データの受け入れ |
| 4 | 化学物質GLP |
| 4.1 | 化学物質GLP導入の背景 |
| (1) | 化審法の概要 |
| (2) | GLP導入の背景 |
| 4.2 | GLP基準の改正 |
| 4.3 | 化学物質GLP制度の概要 |
| (1) | 関係法令等 |
| (2) | 監視当局の体制および対象分野 |
| (3) | GLP適合試験施設数（変遷） |
| 4.4 | 化審法における他国試験データの受け入れ |
| 5 | 労働安全衛生法（労安法）GLP |
| 5.1 | 労安法GLP導入の背景 |
| (1) | 労安法の概要 |
| (2) | GLP導入の背景 |
| 5.2 | GLP基準の改正 |
| 5.3 | 労安法GLP制度の概要 |
| (1) | 関係法令等 |
| (2) | 監視当局の体制および対象分野 |
| 5.4 | 労安法における他国試験データの受け入れ |
| 6 | 農薬GLP |
| 6.1 | 農薬GLP導入の背景 |
| (1) | 農薬取締法の概要 |
| (2) | GLP導入の背景 |
| 6.2 | GLP基準の改正 |
| 6.3 | 農薬GLP制度の概要 |
| (1) | 関係法令等 |
| (2) | 監視当局の体制 |
| (3) | 分野ごとのGLP適合試験施設数（変遷） |
| 6.4 | 農薬取締法における他国試験データの受け入れ |
| 7 | 動物用医薬品等GLP |
| 7.1 | 動物用医薬品等GLP導入の背景 |
| (1) | 動物用医薬品等のGLPに関連する法令等の概要 |
| (2) | GLP制度導入の背景 |
| 7.2 | 動物用医薬品等GLP省令の制定 |
| 7.3 | 動物用医薬品等GLP制度の概要 |
| (1) | 関係法令等 |
| (2) | 監視当局の体制および対象分野 |
| (3) | 動物用医薬品GLP実地調査数（変遷） |
| 7.4 | 動物用医薬品等GLPにおける他国試験データの受け入れ |
| 8 | 飼料添加物GLP |
| 8.1 | 飼料添加物GLP導入の背景 |
| (1) | 飼料安全法の概要 |
| (2) | GLP導入の背景 |
| 8.2 | 飼料添加物GLP制度の概要 |
| (1) | 関係通知 |
| (2) | 監視当局の体制および対象分野 |
| (3) | GLP査察件数（変遷） |
| 9 | おわりに |
| 9.1 | 国内協力体制 |
| 9.2 | 今 後 |
|
| 第３節 | 医薬品・医療機器ＧＬＰ調査の実際（中島宣雅／染谷 仁） |
| 1 | 医薬品医療機器総合機構とGLP調査 |
| 1.1 | 医薬品医療機器総合機構について |
| (1) | 健康被害救済業務 |
| (2) | 審査関連業務 |
| (3) | 安全対策業務 |
| 1.2 | 医薬品・医療機器GLPプログラムの概要 |
| 2 | 医薬品・医療機器GLPの制度的枠組み |
| 2.1 | 承認申請資料の収集・作成基準 |
| 2.2 | GLP適合性調査 |
| 2.3 | 医薬品・医療機器GLP制度の概要 |
| (1) | 職員及び組織 |
| (2) | 信頼性保証部門 |
| (3) | その他のソフトに関する事項 |
| (4) | ハードに関する事項 |
| 3 | PMDAによる施設認定のためのGLP適合性調査 |
| 3.1 | GLP調査の種類等 |
| 3.2 | 調査の流れ |
| 3.3 | 調査における最近の傾向 |
| 3.4 | GLP適合性調査に係わる主なQ&A |
| 4 | おわりに |
| 4.1 | 医薬品・医療機器の開発のグローバル化と試験の多様化・高度化 |
| 4.2 | 他分野との連携によるノウハウの共有や制度の改正 |
|
| 第４節 | 信頼性保証部門の業務と役割（杉本哲朗） |
| 1 | GLP省令におけるQAUに関する規定 |
| 2 | QAU業務の実際 |
| 2.1 | 試験調査 |
| 2.2 | 施設調査 |
| 2.3 | コンピュータシステムバリデーションの調査 |
| 2.4 | 委託試験の調査 |
| 2.5 | 複数場所試験の調査 |
| 3 | QAUのあり方と役割 |
