| 第1章 | 遺伝子治療用製品に関する国内規制と開発動向 |
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| 第1節 | 遺伝子治療用製品等の開発に関する規制と臨床開発動向 |
| はじめに |
| 1. | 遺伝子治療の臨床開発に関する規制の概要 |
| 1.1 | 遺伝子治療の臨床研究に関する法律と指針 |
| 1.1.1 | 遺伝子治療等臨床研究に関する指針とin vivo遺伝子治療等臨床研究 |
| 1.1.2 | 再生医療等安全性確保法とex vivo遺伝子治療等臨床研究 |
| 1.1.3 | 再生医療等安全性確保法の見直しとin vivo遺伝子治療 |
| 1.2 | 遺伝子治療の治験及び承認申請に関する規制と指針 |
| 1.2.1 | 薬機法と治験及び承認申請 |
| 1.2.2 | 遺伝子治療用製品等の品質及び安全性の確保に関する指針と関連文書 |
| 1.2.3 | 遺伝子治療に関する国際調和ガイドラインの動向 |
| 2. | 遺伝子治療用製品等の承認状況 |
| 2.1 | in vivo製品の承認品目 |
| 2.2 | ex vivo製品の承認品目 |
| 3. | 日本における遺伝子治療開発の現状 |
| 4. | 遺伝子治療用製品等の開発と課題 |
| 4.1 | AAVベクター製品の開発と課題 |
| 4.1.1 | AAVベクターの概要と開発例 |
| 4.1.2 | AAVベクターの安全性状の課題 |
| 4.2 | CAR-T細胞製品の開発と課題 |
| 4.2.1 | CAR-T細胞の概要と開発例 |
| 4.2.2 | CAR-T細胞の開発と課題 |
| （1） | 安全性 |
| （2） | 新たな標的の探索 |
| （3） | 自己CAR-T細胞の課題 |
| （4） | in vivo CAR-T細胞療法の開発 |
| おわりに |
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| 第2節 | 再生医療等製品/遺伝子治療用製品開発及び臨床研究とカルタヘナ法 |
| はじめに |
| 1. | 遺伝子治療臨床研究でのカルタヘナ第一種使用申請について |
| 2. | 遺伝子治療製品の臨床開発とカルタヘナ第一種使用 |
| 3. | 欧米の遺伝子治療製品開発での環境影響評価 |
| 4. | 市販後のカルタヘナ対応と医療機関でのウイルス排出対策 |
| 5. | 新たな遺伝子治療の動向とカルタヘナ申請 |
| おわりに |
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| 第2章 | 遺伝子治療用製品・遺伝子導入/改変細胞製品の
品質・安全性に関する海外規制の最新動向 |
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| はじめに |
| 1. | 欧米における「遺伝子治療製品」の定義と位置づけ |
| 2. | 米国の遺伝子治療製品関連ガイダンス |
| 2.1 | 米国のガイダンスの概要 |
| 2.2 | ヒトゲノム編集技術を用いた遺伝子治療製品の安全性と品質に関するガイダンス案（2022年） |
| 2.2.1 | 製品開発に関する一般事項 |
| 2.2.2 | CMCに関する推奨事項 |
| 2.2.3 | 非臨床試験に関する留意事項 |
| 2.2.4 | 臨床試験に関する留意事項 |
| 3. | 欧州の遺伝子治療用製品関連ガイドライン |
| 3.1 | 欧州のガイドラインの概要 |
| 3.2 | 遺伝子導入/改変細胞製品に関するガイドライン（2020年） |
| 4. | 遺伝子治療製品の規制に関する国際調和の動向 |
| 4.1 | ICH S12：遺伝子治療製品の非臨床生体内分布の考え方（2022年） |
| 4.1.1 | 非臨床生体内分布評価の実施時期 |
| 4.1.2 | 非臨床生体内分布試験のデザイン |
| 4.1.3 | 個別留意事項 |
| 4.2 | ICH Q5A(R2)：ヒト又は動物細胞株を用いて製造される
バイオテクノロジー応用医薬品のウイルス安全性評価・改定案（2023年） |
| 4.2.1 | 遺伝子組み換えウイルスベクター及びウイルスベクター由来製品のウイルス安全性 |
| 4.2.2 | ウイルス検出及び確認のために推奨される試験 |
| おわりに |
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| 第3章 | 遺伝子治療用製品の非臨床安全性評価 |
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| はじめに |
| 1. | ベクターの特性の把握 |
| 1.1 | ベクターの由来及び性質 |
| 1.2 | 目的遺伝子からの発現産物の構造及び機能的特性 |
| 2. | 動物を用いた安全性評価 |
| 2.1 | 動物種の選択 |
| 2.2 | 用量設定 |
| 2.3 | 試験機関 |
| 2.4 | 観察・検査項目 |
| 2.5 | サロゲートの使用 |
| 3. | 各種リスク評価 |
| 3.1 | 一般毒性 |
| 3.2 | 遺伝子組込みリスク |
| 3.2.1 | 一般原則 |
| 3.2.2 | 生殖細胞への組込みのリスク |
| 3.3 | 生殖発生毒性 |
| 3.4 | がん原性 |
| 3.5 | 免疫毒性 |
| 4. | 動物試験結果のヒトへの外挿における課題 |
| おわりに |
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| 第4章 | 規制をふまえた遺伝子治療用製品の臨床試験の立案 |
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| はじめに |
| 1. | 遺伝子治療用製品開発における留意点 |
| 1.1 | 生体内分布 |
| 1.2 | がん原性及び造腫瘍性 |
| 1.3 | 生殖への影響 |
| 1.4 | 免疫原性 |
| 1.5 | 感染性ウイルスの排出 |
| 2. | 遺伝子治療用製品開発のための臨床試験デザイン |
| 2.1 | 明確な試験目的の提示 |
| 2.2 | 適切な被験者の選択 |
| 2.3 | 適切な統計学的解析法 |
| 2.4 | 適切な評価項目の設定 |
| 2.5 | 適切な医療機関の選定と関連スタッフの育成 |
| 2.6 | 検査及び取得データのインテグリティを保証するプロセス |
| 2.7 | 被験者の追跡調査計画 |
| 3. | 遺伝子治療用臨床試験（治験）計画書の作成 |
| 3.1 | 試験の名称 |
| 3.2 | 試験の概要 |
| 3.3 | 疾患の背景情報 |
| 3.4 | 試験の目的 |
| 3.5 | 試験デザイン |
| 3.6 | 被験者選択 |
| 3.7 | 被験者登録 |
| 3.8 | 治験製品及び治験使用薬 |
| 3.9 | 治療手順 |
| 3.10 | 観察・検査スケジュール |
| 3.11 | 評価項目 |
| 3.12 | 有害事象及び不具合 |
| 3.13 | 逸脱，改訂，中止・中断 |
| 3.14 | 統計・倫理 |
| 3.15 | 効果安全性評価委員会 |
| 4. | 臨床研究から治験への移行での留意点 |
| おわりに |
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| 第5章 | 国内での遺伝子治療用製品の臨床試験実施 |
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| はじめに |
| 1. | 日米欧での臨床試験（治験）実施プロセスと特別措置 |
| 1.1 | 日本 |
| 1.2 | 米国 |
| 1.3 | 欧州 |
| 2. | 治験実施の各相における留意点 |
| 2.1 | 治験第Ⅰ相 |
| 2.2 | 治験第Ⅱ相、Ⅲ相 |
| 2.3 | 小児 |
| 2.4 | 長期経過観察 |
| 3. | 臨床側での治験実施における課題 ―原材料としての患者細胞採取― |
| 4. | 臨床側での治験実施における課題 ―カルタヘナ法― |
| 4.1 | 原材料としての患者細胞採取 |
| 4.2 | カルタヘナ法 |
| 4.2.1 | in vivo遺伝子治療 |
| 4.2.2 | ex vivo遺伝子治療 |
| おわりに |
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| 第6章 | ウイルスベクターの規格設定方法と品質評価 |
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| はじめに |
| 1. | 遺伝子治療用製品に用いられるウイルスベクターの特徴 |
| 1.1 | レトロウイルスベクター |
| 1.2 | レンチウイルスベクター |
| 1.3 | アデノウイルスベクター |
| 1.4 | AAVベクター |
| 2. | ウイルスベクターの規格設定方法 |
| 2.1 | ベクターの設計：ベクターゲノム |
| 2.1.1 | 組織特異的小型プロモーター/エンハンサー |
| 2.1.2 | 免疫応答の回避：CpG排除，メチル化 |
| 2.1.3 | 由来不明配列の除去，誤封入の防止 |
| 2.1.4 | コドン至適化 |
| 2.1.5 | ssAAV/scAAV ：自己相補型 |
| 2.2 | ベクターの設計：血清型・カプシド変異体 |
| 2.2.1 | カプシド改変と効率的スクリーニング |
| 2.2.2 | 翻訳後修飾：安全性，有効性 |
| 2.3 | 不純物 |
| 3. | ウイルスベクターの品質評価方法と留意点 |
| 3.1 | ベクター粒子濃度，感染力価 |
| 3.2 | 遺伝子導入産物の発現，生物活性 |
| 3.3 | 誤封入因子 |
| 3.4 | 品質検査：純度及び中空粒子混入率 |
| 3.5 | Replication competent AAVの濃度 |
| 3.6 | 浸透圧，pH，水分含有率，抽出可能量，バクテリオエンドトキシン |
| 3.7 | ウシ血清アルブミン |
| 3.8 | 無菌性 |
| 3.9 | その他最近の取り組み |
| おわりに |
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| 第7章 | ウイルスベクターの製造方法と品質管理手法 |
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| はじめに |
| 1. | 代表的な製造プロセス |
| 1.1 | 上流工程 |
| 1.1.1 | AAVベクター産生細胞とその特徴 |
| 1.1.2 | セルバンク構築 |
| 1.1.3 | 拡大培養・生産培養 |
| 1.1.4 | 原液回収 |
| 1.2 | 下流工程 |
| 1.2.1 | 細胞除去，清澄化 |
| 1.2.2 | 濃縮，精製 |
| 1.2.3 | 濃縮・脱塩，ウイルス除去，濾過滅菌 |
| 2. | ウイルスベクターの分析方法 |
| 3. | 安定性・品質を損なわないスケールアップの方法 |
| おわりに |
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| 第8章 | 遺伝子治療用製品の特許戦略 |
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| はじめに |
| 1. | 遺伝子治療用製品の現状 |
| （1） | プラスミドベクター製品 |
| （2） | ウイルスベクター製品 |
| （3） | 遺伝子発現治療製品 |
| 2. | 遺伝子治療用製品の特許調査 |
| 2.1 | 遺伝子治療 |
| 2.2 | 有効成分（遺伝子（核酸）） |
| 2.3 | 医薬用途 |
| 2.4 | ベクターの利用 |
| 3. | 遺伝子治療用製品の特許動向 |
| 3.1 | 特許出願に関する統計調査 |
| 3.2 | 特許出願の事例 |
| （1） | がん・腫瘍の遺伝子治療 |
| （2） | 神経系疾患の遺伝子治療 |
| （3） | その他の遺伝性疾患の治療 |
| 4. | 遺伝子治療用製品の審査実務 |
| 4.1 | 特許審査 |
| 4.2 | 特許・実用新案 審査基準 |
| 4.3 | 特許審査の考え方 |
| ① | 新規な核酸（有用性） |
| ② | 新規な核酸（製造方法） |
| ③ | 核酸の修飾 |
| ④ | 核酸の改変 |
| ⑤ | 核酸医薬 |
| ⑥ | 用法・用量 |
| ⑦ | 製剤・剤型 |
| ⑧ | 製造方法 |
| 5. | 遺伝子治療用製品の登録特許の事例 |
| （1） | がん・腫瘍の遺伝子治療 |
| （2） | 神経系疾患の遺伝子治療 |
| （3） | その他の遺伝性疾患の治療 |
| 6. | 遺伝子治療用製品の特許戦略の視点 |
| おわりに |
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| 第9章 | 遺伝子治療用製品等の申請資料作成 |
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| はじめに |
| 1. | CTDの作成 |
| 1.1 | CTDの構成 |
| 1.2 | 品質に関するCTD文書の構成 |
| 1.3 | 遺伝子治療用製品等のCTD-Q作成 |
| 2. | 管理戦略 |
| 2.1 | 同等性/同質性評価 |
| 開発初期段階 |
| 開発後期段階 |
| 2.2 | 管理戦略のアプローチ |
| 3. | 迅速審査 |
| 4. | CMC薬事デザイン |
| 4.1 | 薬事文書作成の留意点 |
| 4.2 | CMC薬事デザイン |
| 4.3 | COVID-19ｍRNAワクチンの開発事例 |
| おわりに |
| Step 1 | FDAのスーパーオフィスの稼働 |
| Step 2 | 規制パラダイムの最新化 |
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| 第10章 | PMDA相談の対応と相談資料作成 |
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| はじめに |
| 1. | PMDAが実施する相談について |
| 2. | RS総合相談及びRS戦略相談 |
| 2.1 | RS相談の概要 |
| 2.2 | RS総合相談の内容と相談者側の留意点 |
| 2.3 | 事前面談（RS戦略相談）の内容と実施上の留意点 |
| 2.4 | 対面助言（RS戦略相談）の内容と実施上の留意点 |
| 2.4.1 | 対面助言の内容と流れ |
| 2.4.2 | 再生医療等製品戦略相談 |
| 2.4.3 | 再生医療等製品等の品質及び安全性に係る相談 |
| 2.4.4 | 開発計画等戦略相談 |
| 2.4.5 | 相談手数料 |
| 3. | RS戦略相談における相談資料の作成 |
| 3.1 | 資料作成前の準備 |
| 3.2 | 資料の構成と提出方法 |
| 3.3 | 資料作成上の留意点 |
| 留意点1: | 標的とする疾患，当該疾患に対する現在の治療法を明確にする |
| 留意点2: | 製品の特長，臨床的な位置づけを明確にする |
| 留意点3: | 相談したい事項（相談事項）を明確にし，相談者の考えを根拠とともに示す |
| 留意点4: | 想定している開発スケジュールを示す |
| おわりに |
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| 第11章 | 市販後の安全対策構築 |
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| 第1節 | 再生医療等製品における市販後の安全対策 |
| はじめに |
| 1. | 再生医療等製品について |
| 1.1 | 再生医療等製品の分類 |
| 1.2 | 再生医療等製品の多様性 |
| 2. | 再生医療等製品の市販後安全対策の現状‐医薬品との比較 |
| 2.1 | 医薬品の市販後安全対策について |
| 2.2 | 再生医療等製品の市販後安全対策について |
| 3. | 再生医療等製品の市販後安全対策に関する課題 |
| おわりに |
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| 第2節 | 遺伝子治療用製品における市販後の安全対策 |
| 1. | 製造販売後調査の概要 |
| 2. | RMPの概要 |
| 3. | 遺伝子治療用製品の市販後安全対策の現状と課題 |
| 3.1 | 遺伝子治療用製品に対するLTFUの考え方 |
| 3.2 | 遺伝子治療用製品に対するLTFUの内容 |
| 3.3 | ゲノム挿入型ベクターに対するLTFUの留意点 |
| 3.4 | ゲノム編集技術を応用した遺伝子治療用製品に対する留意点 |
| 4. | 遺伝子治療用製品の安全性、有効性確認 |
| 4.1 | 臨床研究の概要 |
| 4.2 | 各種検査方法 |
| 4.3 | 遺伝子治療用製品のためのPMS体制の構築 |
| おわりに |
|
| 第12章 | CAR-T細胞の開発と製造 |
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| はじめに |
| 1. | CAR-T細胞の開発と製造における課題と留意点 |
| 1.1 | CAR-T細胞製造に使用する施設について |
| 1.2 | 各製造工程の留意点 |
| 1.3 | カルタヘナ法への対応 |
| 1.4 | CAR-T細胞製造における課題 |
| 1.4.1 | 製造のスケールアップについて |
| 1.4.2 | 細胞加工施設の定期メンテナンス中の対応について |
| 1.4.3 | 製造コストの削減について |
| 1.4.4 | CAR-T細胞療法の長期の治療成績改善に向けた動き |
| 2. | CAT-T細胞製造における品質基準 |
| 2.1 | 製造工程の管理について |
| 2.2 | 原材料の管理、運用について |
| 2.3 | 細胞加工施設、製造機器の管理について |
| 2.4 | 逸脱、CAPAについて |
| 3. | CAR-T細胞の申請と承認取得～申請の際の留意点～ |
| 3.1 | 製造に使用する原料，材料の安全性について |
| 3.2 | 非臨床試験について |
| 3.3 | 臨床試験、承認申請資料について |
| おわりに |
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| 第13章 | ゲノム編集技術の研究開発動向 ―医療応用に向けた動き― |
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| はじめに |
| 1. | ゲノム編集技術の概要 |
| 1.1 | 主なゲノム編集ツールとその特徴 |
| 1.1.1 | ZFN（Zinc finger nuclease） |
| 1.1.2 | TALEN（Transcription activator-like effector nuclease） |
| 1.1.3 | CRISPR-Cas |
| 2. | ゲノム編集技術の研究動向 |
| 2.1 | ゲノム編集ツールとして利用するヌクレアーゼの改良・開発 |
| 2.1.1 | 既存のゲノム編集ツールの改変・最適化 |
| 2.1.2 | 新しいゲノム編集ツールの探索・開発 |
| 2.2 | 二本鎖切断を伴わないゲノム編集ツールの開発 |
| 2.2.1 | 塩基編集 |
| 2.2.2 | プライム編集 |
| 2.2.3 | CRISPR随伴トランスポザーゼ（CAST）を用いた挿入編集 |
| 3. | ゲノム編集技術を用いた遺伝治療用製品の開発動向 |
| 3.1 | 開発されているゲノム編集製品の種類 |
| 3.1.1 | ex vivo ゲノム編集製品 |
| 3.1.2 | in vivo ゲノム編集製品 |
| 3.2 | ゲノム編集製品で用いられるゲノム編集ツール |
| おわりに |
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